UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE SAÚDE COMUNITÁRIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE PÚBLICA MESTRADO EM SAÚDE PÚBLICA ALINE SILVA DE OLIVEIRA

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE SAÚDE COMUNITÁRIA

PROGRAMA DE PốS-GRADUAđấO EM SAÚDE PÚBLICA

  

MESTRADO EM SAÚDE PÚBLICA

ALINE SILVA DE OLIVEIRA

  

CRIPTOCOCOSE: PADRÕES DE MORTALIDADE NO BRASIL E

MORBIMORTALIDADE EM HOSPITAL DE REFERÊNCIA DO CEARÁ

FORTALEZA

2018

  ALINE SILVA DE OLIVEIRA

  CRIPTOCOCOSE: PADRÕES DE MORTALIDADE NO BRASIL E MORBIMORTALIDADE EM HOSPITAL DE REFERÊNCIA DO CEARÁ

  Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Saúde Pública da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Saúde Pública.

  Área de concentração: Epidemiologia Orientadora: Prof. Dra. Terezinha do Menino Jesus Silva Leitão

  FORTALEZA 2018

  ALINE SILVA DE OLIVEIRA

  

CRIPTOCOCOSE: PADRÕES DE MORTALIDADE NO BRASIL E

MORBIMORTALIDADE EM HOSPITAL DE REFERÊNCIA DO CEARÁ

  Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Saúde Pública da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Saúde Pública.

  Área de concentração: Epidemiologia.

  Aprovada em: ____/____/____ BANCA EXAMINADORA

  _____________________________________________ Profa. Dra. Terezinha do Menino Jesus Silva Leitão (Orientadora)

  Universidade Federal do Ceará (UFC) ______________________________________________

  Prof. Dr. Carlos Henrique Alencar Universidade Federal do Ceará (UFC)

  _____________________________________________ Profa. Dra. Mônica Cardoso Façanha

  Universidade Federal do Ceará (UFC) _____________________________________________

  Dra. Silviane Praciano Bandeira Universidade Federal do Ceará (UFC)

  Ao meu padrasto Eleuzo Braga Pinto (in ). Homem que me apresentou a

  memorian

  universidade e as possibilidades que o mundo me reservava. Que sempre acreditou em mim e me incentivou a estudar e ir além.

  

AGRADECIMENTOS

  Dois anos e dois meses de caminhada no mestrado não foram nada fácil: textos e mais textos para ler, estatística para aprender (e enlouquecer), provas, submissão ao comitê de ética, coleta de dados... Só a escrita já cansa! Sem contar aquele momento de crise acadêmico filosófica em que refletimos profundamente sobre nosso aprendizado e o fruto da nossa pesquisa, afinal pesquisamos o quê, por quê e para quem?...

  Dois anos muito tensos! De sono perdido e de algumas lágrimas que teimaram e simplesmente rolaram. Realmente tudo muito tenso e muito intenso, mas, principalmente, dois anos de muito aprendizado, compreensão e incentivo familiar, amizades consolidadas e conversas com professores inspiradores. Momento em que cada pequena vitória, como acertar um comando no stata, foi celebrada. Dessa forma, o que fazer senão agradecer?

  Agradeço a Deus por ter me concedido o dom da vida e pela sua infinita bondade comigo e com aqueles que amo. Ao Pedro, meu marido, por seu amor e apoio incondicional. Por compartilhar comigo essa grande aventura que é a vida, e por me dar o Halley, nosso filho com nome de cometa que veio iluminar nossas vidas com seu sorriso e olhar travessos.

  A minha mãe Cristina por ser meu exemplo de força e coragem, e sempre me dizer “estude pra ser gente! ”, e ao meu pai Francisco por, mesmo sem saber, me dizer as palavras certas na hora certa.

  A minha irmã Kaka, por ser minha parceira na vida, pessoa com quem eu posso contar sempre, e ao meu irmão Leo, por sua alegria e sinceridade. Aos amigos Hellen, Guillermo e Carol pela amizade consolidada. Tudo se tornou mais tranquilo graças aos nossos momentos de conversa e risada, na maioria das vezes com muita comida envolvida. Vocês são exemplos para mim e desejo todo sucesso do universo!

  Um agradecimento especial a minha orientadora Profa. Dra. Terezinha do Menino Jesus Silva Leitão por me acolher como orientanda, me dar a liberdade para pesquisar no meu ritmo e me inspirar a querer saber mais sobre esse universo que é a criptococose.

  Ao Prof. Dr. Carlos Henrique Alencar pelo carinho e disponibilidade de sempre. Por sempre conseguir um tempinho para mim entre suas tantas atividades.

  [...] Se a gente cresce com os golpes duros da vida, também podemos crescer com os toques suaves na alma[...]

  Cora Coralina

  

RESUMO

  A criptococose é uma doença de distribuição e impacto mundial causada por fungos do gênero

  

Cryptococcus . A maior ocorrência da doença se dá em pessoas com imunossupressão de base,

  porém, pode ocorrer também em indivíduos imunocompetentes. No Brasil, a doença não é de notificação compulsória, não existindo, portanto, uma base de dados fidedigna para mensuração da magnitude da morbimortalidade no País. A maioria dos estudos clínico epidemiológicos realizados no Brasil está focado nas regiões Sul e Sudeste, não podendo os resultados ser generalizados para todo o país. Neste sentido, este estudo tem por objetivo caracterizar a mortalidade relacionada à criptococose no Brasil e os padrões de morbimortalidade da doença em Hospital de Referência do Ceará. O estudo foi divido em duas etapas: 1) Estudo ecológico de tendência temporal e análise espacial dos óbitos relacionados à criptococose no Brasil; e 2) Estudo transversal realizado com casos de criptococose em pacientes atendidos no Hospital São José. Na etapa 1, a tendência temporal foi realizada com análise de regressão por pontos de inflexão (Joinpoint), e a presença de autocorreção espacial foi verificada utilizando o índice local de associação espacial (LISA). Na etapa 2, foram revisados os prontuários de casos de criptococose atendidos no período de 2005 a 2016 e investigados fatores epidemiológicos, clínicos e laboratoriais. A análise estatística foi realizada utilizando o software Stata versão 11.2. Foi observada tendência de redução do coeficiente de mortalidade nas regiões Sudeste (variação percentual anual [APC]=-4,2*), Sul (APC=-0,4) e Centro-Oeste (APC=-0,3). Sobre a mortalidade relacionada a criptococose no Brasil, verificamos uma tendência de crescimento significativo no Norte (APC=6,5*) e Nordeste (APC=4,3*), e a presença de agregados de municípios com padrão alto-alto no Sudeste, Sul e Centro-Oeste, e padrão alto-baixo no Norte e Nordeste. Com relação ao padrão de morbimortalidade por criptococose no Ceará, verificamos predominância da ocorrência da doença em indivíduos com imunossupressão de base, principalmente naqueles com HIV/aids, do sexo masculino, em idade economicamente ativa e residentes da Capital. A apresentação clínica mais comum da doença foi a meningite criptocócica (39; 54,17%), seguida da forma disseminada (12; 16,67%). O período de internação variou de 3 a 141 dias com mediana de 24 dias. A taxa de letalidade por criptococose foi de 36,11%, com ocorrência de sequelas em 24% dos pacientes. A análise bivariada mostrou maior prevalência de óbitos nas faixas etárias de 40 a 59 anos (razão de prevalência [RP]=2,31;

  7,82; p-valor [p]= 0,005), assim como nos indivíduos que foram submetidos aos procedimentos de intubação orotraqueal (RP: 16,46; IC: 5,46

  • – 49,61; p: <0,001) e hemodiálise (RP: 4,57; IC: 2,87
  • – 7,26; p: <0,001). Em conclusão, verificamos que a mortalidade relacionada à criptococose no Brasil apresenta tendência de declínio, o que pode estar relacionado à melhor sobrevida e qualidade de vida dos indivíduos com imunossupressão por HIV/Aids, transplantados e outras condições. Quanto aos padrões de adoecimento por criptococose no Ceará, o acometimento pela doença ocorreu predominantemente em homens imunossuprimidos por HIV/aids, com elevada letalidade, principalmente naqueles maiores de 40 anos de idade, intubados e submetidos a hemodiálise.

  Palavras – Chave: Criptococose. Epidemiologia. Morbidade. Mortalidade.

  

ABSTRACT

Cryptococcosis is a disease of global distribution and impact caused by Cryptococcus genus

fungi. The disease greatest occurrence occurs in people with natural immunosuppression,

however, it can also occur in immunocompetent people. In Brazil, there is no compulsory

notification for this disease, so, there is no reliable database for measuring the morbidity and

mortality magnitude in the country. Most clinical epidemiological studies are focused on

South and Southeast regions, and the results can’t be generalized throughout the country. In

this way, this study aims to characterize the mortality related to cryptococcosis in Brazil and

the morbidity and mortality patterns of the disease in a Ceará’s reference hospital. The study

was divided into two stages: 1. Ecological study of temporal trend and spatial analysis of

cryptococcosis-related deaths in Brazil; and 2. A cross-sectional study with cases of

cryptococcosis in patients treated at Hospital São José. In stage 1, the time trend was

performed with regression analysis by inflection points (joinpoint), and the presence of spatial

autocorrelation was verified using the index spatial association (LISA). In stage 2, the records

of cases of cryptococcosis treated in the period from 2005 to 2016 were reviewed and

epidemiological, clinical and laboratory factors were investigated. Statistical analysis was

performed using Stata software version 11.2. There was a tendency to reduce the mortality

coefficient in the Southeast regions (annual percentage change [APC] = -4.2 *), South (APC =

  • -0.4) and Center-West (APC = -0.3). Regarding mortality related to cryptococcosis in Brazil,

    we observed a significant growth trend in the North (APC = 6.5 *) and Northeast (APC = 4.3

    • *), and the presence of high-high-density municipalities in the Southeast , South and Center-

      West, and high-low pattern in the North and Northeast. Relationed to cryptococcal morbidity

      and mortality pattern in Ceará, we observed a predominance of the disease occurrence in

      based immunosuppression people, mainly affected by HIV / AIDS, male, economically active

      age and living in the capital’s state. The most common clinical presentation of the disease was

      cryptococcal meningitis (39; 54.17%), followed by the disseminated form (12; 16.67%). The

      hospitalization time ranged from 3 to 141 days with an average of 24 days. The

      cryptococcosis lethality rate in the period was 36.11%, with sequelae occurring in 24% of the

      patients who evolved to hospital discharge. The bivariate analysis showed a higher prevalence

      in the occurrence of deaths in the age groups of 40 to 59 years (prevalence ratio [RP] = 2.31,

  

value [p] = 0.005), as well as peolpe who underwent orotracheal intubation procedures (RP:

16.46; , 46-49.61, p <0.001), hemodialysis (RP: 4.57, CI: 2.87 - 7.26, w: <0.001). In

conclusion, we verified that mortality related to cryptococcosis in Brazil shows a tendency to

decline, which may be related to the better survival and quality of life of peope with HIV /

Aids immunosuppression, transplanted and other conditions, since it wasn’t observed in the

creation and / or implementation of specific policies or measures to control the disease.

Related to the patterns o ilness by cryptococcosis i n Ceará, it’s observed that this one follows

a similar patterns to that one described in literature in other regions of the country, in which

occurs predominantly in males, in the economically active age group, and with based

immunosuppression caused mainly by HIV / AIDS infection. .

  Keys-word: Cryptococcosis. Epidemiology. Morbidity. Mortality.

  

LISTA DE FIGURAS

Figura 1

  16  Classificação das espécies, sorotipos e tipos moleculares de Cryptococcus conforme nova taxonomia (Adaptado de HAGEN et al, 2016).

  23 Figura 2  Recomendações para tratamento da criptococose em pacientes com infecção por HIV/ aids.

  34 Figura 1  Tendência dos coeficientes de mortalidade por criptococose como causa

  Artigo 1 básica e associada. Brasil,1999-2014

  35 Figura 2  Coeficiente de mortalidade padronizado no Brasil por região.

  Artigo 1

  39 Figura 3  Distribuição espacial do coeficiente de mortalidade por criptococose por

  Artigo 1 município de residência no Brasil. 1999-2014 Figura 4

  40  Distribuição espacial da mortalidade por criptococose em agregados,

  Artigo 1 segundo análise do índice local de associação espacial. Brasil, 1999-2014

  51 Figura 1  Distribuição temporal dos casos de criptococose. Hospital São José.

  Artigo 2 Fortaleza, 2005-2016.

   

  LISTA DE TABELAS Tabela 1

  36  Categorias do CID 10 citadas como causa básica e causa associada ao

  Artigo 1 óbito relacionada à criptococose. Brasil, 1999-2014

  • Características clínicas dos pacientes sem retrovirose internados por

  52 Tabela 1 criptococose. Hospital São José. Fortaleza, 2005-2016.

  Artigo 2

  53 Tabela 2  Sinais e sintoma apresentados a admissão de pacientes com Artigo 2 criptococose. Hospital São José. Fortaleza, 2005-2016.

  54 Tabela 3  Características laboratoriais apresentados a admissão de pacientes com Artigo 2 criptococose. Hospital São José. Fortaleza, 2005-2016.

  57 Tabela 4  Análise bivariada dos fatores associados ao óbito em pacientes Artigo 2 internados por criptococose. Hospital São José. Fortaleza, 2005-2016.

  LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

  AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome

  • – Síndrome da Imonunodeficiência Adquirida AIH Autorização de Internação Hospitalat APC Variação Anual Padrão CID 10 Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde
  • – 10ª Revisão CNS Conselho Nacional de Saúde DATASUS Departamento de Informática do SUS HIV Human Immunodeficiency Virus – Vírus da Imunodeficiência

  Humana HSJ Hospital São José

  IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatítica

  IC Intervalo de Confiança

  IOT Intubação Orotraqueal LCR Líquido Cefalorraquidiano LSN Limite Superior de Normalidade OMS Organização Mundial de Saúde SAME Serviço de Atendimento Médico e Estatística SIH Sistema de Internações Hospitalares SIM Sistema de Informação sobre Mortalidade SINAN Sistema de Informação de Agravos de Notificação SNC Sistema Nervoso Central SUS Sistema Único de Saúde TARV Terapia Antirretroviral TGO Transaminase Glutâmico Oxalacética TGP Transaminase Glutâmico Pirúvica UTI Unidade de Terapia Intensiva

  SUMÁRIO

  28

  26

  4.1.2 Local do Estudo

  26

  4.1.3 Fonte do Estudo

  27

  4.1.4 Análise dos dados

  27

  4.2 Método Etapa 2

  28

  4.2.1 Desenho do Estudo

  28

  4.2.2 População de Estudo

  4.2.3 Definição de caso e critérios de inclusão

  26

  28 4.2.4 Coleta dos dados.

  29

  4.2.5 Análise dos dados

  29

  4.2.6 Aspectos éticos

  29

  5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

  31

  5.1 Artigo 1: Tendência temporal e distribuição espacial da

  mortalidade relacionada à criptococose no Brasil, 1999 a 2014.

  31

  5.2 Artigo 2: Padrões de morbimortalidade da criptococose em

  4.1.1 Desenho do Estudo

  4.1 Métodos Etapa 1

  1 INTRODUđấO

  20

  15

  1.1 Epidemiologia

  17

  1.1.2 Criptococose no mundo

  17

  1.1.3 Criptococose no Brasil

  18

  1.2 Interações fungo-ambiente-hospedeiro

  19

  1.2.1 Interação fungo-ambiente

  19

  1.2.2 Interação fungo-hospedeiro

  1.3 Diagnóstico

  26

  21

  1.4 Tratamento

  22

  2 JUSTIFICATIVA

  24

  3 OBJETIVO

  25

  3.1 Objetivo geral

  25

  3.2 Objetivos específicos

  25

  4 MÉTODOS

  48

  LIMITAđỏES

  63 CONSIDERAđỏES FINAIS

  64 REFERÊNCIAS

  65 APÊNDICES

  68 ANEXOS

  72

1. INTRODUđấO

  A criptococose é uma infecção fúngica de natureza sistêmica causada por fungos do gênero Cryptococcus. Também conhecida como torulose, doença de Busse-Buschke e blastomicose europeia, o espectro da doença pode variar desde infecção assintomática à meningoencefalite de evolução grave e fatal com altas taxas de mortalidade, afetando principalmente indivíduos com comprometimento da imunidade celular (MORETTI et al, 2009).

  No gênero Cryptococcus as espécies do fungo de maior relevância clínica e epidemiológica são Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii. As duas espécies representam a forma assexuada de basidiomicetos zoopatógenos. Microscopicamente se apresentam como leveduras arredondadas de 3 a 8 micrometros de diâmetro, envoltas por cápsula mucopolissacarídica que está diretamente relacionada à capacidade invasiva e patogênica do fungo. (VERONESI, 2009; MORETTI et al, 2008).

  Recentemente o gênero Cryptococcus passou por uma revisão em sua taxonomia, na qual os foram sugeridas novas espécies aos Complexos de espécies Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii (LIU et al, 2015, HAGEN et al, 2016). Segundo a recente revisão o complexo de C. neoformans seria composto por duas espécies: C. neoformans e C.

  ; e o complexo C. gattii seria composto por cinco espécies: C. gattii sensu

  deneoformans

stricto , C. bacillisporus, C. deuterogattii, C. tetragattii e C. decagattii. O quadro a seguir

  apresenta as espécies, sorotipos, tipos moleculares e híbridos de acordo com a nova revisão da taxonomia.

  Figura 1. Classificação das espécies, sorotipos e tipos moleculares de Cryptococcus conforme nova taxonomia (Adaptado de HAGEN et al, 2016).

  KWON-CHUNG et al (2017) recomend am o uso da nomenclatura “complexo de espécies C. neoformans e complexo de espécies C. gattii

   como uma etapa intermediária

  prática, em vez de criar novas espécies, uma vez que ainda não há um consenso dentro da comunidade científica. A adoção da nomencla tura “complexo de espécies” reconhece a diversidade genética sem criar confusão, uma vez que adoção a da nomenclatura proposta poderia separar a taxonomia da prática clínica.

  Nessa dissertação manteremos a descrição da espécie como originalmente citada nos artigos aqui referenciados, tendo em vista a reclassificação taxonômica desse fungo ser algo recente.

  é cosmopolita ocasionando infecção principalmente em pacientes com

  C. neoformans

  imunodepressão celular. Neste sentido é a micose sistêmica mais frequente em indivíduos com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana

  • – HIV/aids (COSTA et al, 2014). Está presente em diversos substratos orgânicos como a madeira em decomposição e excretas secas de pássaros e pombos, frequente em criadouros de aves e centros urbanos (MORETTI, 2008; BRASIL, 2012).
considerada uma doença tropical. Porém, devido a surtos ocasionados em áreas de clima frio, como Vancouver, alguns estudos sugerem que a espécie pode se adaptar a novos ambientes e ter sua ecologia ampliada (TRILLES, 2008; KIDD, 2004).

1.1 Epidemiologia

1.1.1 Criptococose no mundo

  A criptococose é uma doença de distribuição e impacto mundial. Inicialmente estava relacionada a casos esporádicos, afetando indivíduos com comprometimento imunológico. A partir da década de 1980 com a epidemia de aids, os estudos sobre a doença tornaram-se mais evidentes, pois a criptococose se mostrou uma infecção oportunista com considerável impacto nas taxas de morbidade e mortalidade (PAPPALARDO, MELHEM, 2003).

  O desenvolvimento da Terapia Antirretroviral (TARV) na década de 1990 reduziu de forma significativa os números de casos de criptococose, porém nos países em desenvolvimento, ainda é verificada grande ocorrência da doença, com altas taxas de mortalidade, o que reflete dificuldades de acesso ao serviço de saúde, falhas na terapia antirretroviral e diagnóstico tardio de infecção por HIV (VALLABHANENI et al, 2016).

  Park et al (2009) estimaram a ocorrência anual de mais de um milhão de casos de meningite criptocócica em todo o mundo com mais de 600 mil óbitos por ano. Estimam que mais de 700 mil casos da doença ocorram anualmente na África Subsaariana, onde os casos de infecção por HIV também são mais frequentes. Nessa região, os óbitos relacionados a meningite criptocócica podem ser superiores aos de tuberculose e se aproximam dos óbitos por doenças na infância (poliomielite, difteria, doenças diarreicas e malária).

  A América Latina ocupa terceiro lugar em números de casos de criptococose no mundo, com uma estimativa de mais de 54 mil casos por ano (PARK et al, 2009). Nesta região, onde as desigualdades sociais são acentuadas, a infecção por HIV e o estabelecimento de infecções oportunistas afetam principalmente pessoas com baixo nível socioeconômico. Nesse contexto, a meningite criptocócica representa a principal causa de meningite oportunista com elevada mortalidade. O acesso limitado a assistência médica e em tempo inadequado, falta de infraestrutura diagnóstica, somado ao tratamento inapropriado em algumas localidades, são alguns fatores que contribuem para a alta mortalidade associada a essa doença (VIDAL et al, 2013).

1.1.2 Criptococose no Brasil

  Trilles et al (2008) investigaram a distribuição dos tipos moleculares de C. neoformans e C. gattii mais comumente encontrados no Brasil. Nesse estudo, VNI (64%) foi o tipo molecular mais encontrado seguido de VGII (21%), VNII (5%), VGIII (4%), VGI e VNIV (3% de cada), e VNIII (<1%). Foi observada uma tendência epidemiológica macrorregional, norte e sul, para as infecções por C. neoformans e C. gattii. Na macrorregião norte, composta pelos estados do Amazonas, Roraima, Pernambuco, Piauí e Bahia, o tipo molecular VGII prevalece em hospedeiros imunocompetentes, e a micose se comporta como endemia regional. Na Macrorregião Sul composta pelos Estados de Mato Grosso do Sul, Minas Gerais, São Paulo, Rio de Janeiro, Paraná e Rio Grande do Sul, o tipo molecular VNI é mais prevalente em hospedeiros imunocomprometidos, principalmente aqueles portadores de HIV/aids.

  Isolados ambientais positivos para Cryptococcus foram obtidos a partir de troncos e ocos de árvores das mais variadas espécies, em diferentes regiões da Amazônia, Piauí, Rio de Janeiro, São Paulo e Espirito Santo (ARAÚJO JÚNIOR et al, 2015; BALTAZAR & RIBEIRO, 2008). Nos centros urbanos, o isolamento do fungo também é obtido a partir de excretas de pássaros e pombos encontradas em locais públicos, torres de igreja e prédios históricos (PEREIRA et al, 2014; CORRÊA et al, 2011; FARIA et al, 2010, BARONI et al, 2006). No Rio Grande do Sul foi constatada a presença do fungo em excretas de pombos nos arredores de seis hospitais com grande circulação de pessoas imunocompetentes e imunossuprimidas (MEZZARI et al, 2014).

  Estudos como estes demonstram a ampla distribuição das espécies do fungo no Brasil, a fácil exposição ao agente etiológico e potencial risco de infecção para a população, em especial a imunossuprimida.

  Há estimativas de que a criptococose ocorra como primeira manifestação oportunista em cerca 4,4% dos casos de aids no Brasil, com prevalência da criptococose associada a aids entre 8 e 12% nos centros de referência da região Sul (BRASIL, 2013).

  Num período de 15 anos (2000 a 2015) o DATASUS (Departamento de Informática do SUS) contabilizou 69.574.007 internações hospitalares em todo o país. Destas, 1464 tiveram como diagnóstico principal a criptococose (CID B45). As internações pela doença ocorreram em todas as regiões do país, em quase todos os estados, com exceção apenas do Amapá, com a maioria delas observada na região sudeste (593

  • – 40,5%), seguida do nordeste (318 – 21, 7%), centro-oeste (192 – 13,1%), sul (182 – 12,5%) e norte (179 – 12,2%).
comparadas às demais por doenças infectocontagiosas, porém, este número pode ter maior magnitude, pois, caracterizada como uma doença oportunista em pacientes com infecção por HIV/aids, a criptococose pode ser enquadrada em outras codificações do CID 10 como, por exemplo, B24 (doença pelo vírus da imunodeficiência humana não especificada) e B208 (doença pelo HIV resultando em outras doenças infecciosas e parasitárias classificadas em outra parte). Dessa forma, no momento da internação e solicitação da Autorização de Internação Hospitalar (AIH), quando ainda não se tem o diagnóstico fechado da criptococose, a doença não entra no registro da AIH e não é contabilizada pelo Sistema de Internação Hospitalar do Sistema Único de Saúde - SUS (SIH/SUS) do Ministério da Saúde.

1.2 Interações fungo-ambiente-hospedeiro

1.2.1 Interação fungo-ambiente

  Cryptococcus spp . são fungos ubíquos de distribuição mundial. Seus habitats naturais

  são tipicamente madeira em processo de decomposição e excrementos de aves. C. gattii é a espécie comumente isolada em plantas e árvores nativas e exóticas de regiões tropicais e subtropicais, sendo encontrado na Austrália, sudeste da Ásia, África Central, sul da Califórnia e Brasil. A capacidade do fungo em produzir lacase (fenol oxidase) permite a colonização da madeira em estado de decomposição, favorecendo a reprodução do fungo e sua permanência na natureza (ARAÚJO JÚNIOR et al, 2015; VERONESI-FOCACCIA, 2009).

  Alguns estudos sugerem que a atividade humana pode contribuir para a dispersão do fungo no ambiente. A introdução de grandes números de árvores de eucalipto no ambiente urbano, o aumento da realização de atividades ao ar livre em áreas de reserva florestal e a extração de plantas e madeira para atividades de paisagismo e jardinagem podem promover a dispersão antropogênica de Cryptococcus spp. e ampliar os locais de contato com o homem. Neste sentido, a ação humana seria uma das possíveis explicações para a epidemia de C. gattii em algumas regiões dos Estudos Unidos da América (DEL POETA, CASADEVALL, 2012).

  é frequentemente isolado em excretas aves, principalmente pombos. As

  C. neoformans

  leveduras de Criptococcus spp. colonizam o sistema digestório destas aves e se comportam como endossaprófitos naturais não ocasionando a doença. As leveduras são eliminadas nas excretas, fontes ricas em bases nitrogenadas, que proporcionam um meio bioquímico ideal para a sobrevida do fungo (MEZZARI et al, 2014). meio urbano. Prédios, torres de igreja, praças e parques públicos são locais aptos para abrigo e criação de ninhos dessas aves devido à disponibilidade de comida e lixo e à ausência de predadores nesses locais (Faria et al, 2010; Mezzari et al, 2014).

  Os pombos não retiram as fezes de seus ninhos, gerando grande acúmulo das mesmas em seus locais de convívio formando microfocos de cryptococcus. Quando secas, fragmentos de fezes são carregados pelo vento contaminando o ambiente e outras fezes de pombos ainda não contaminadas e podem causar infecção em humanos e animais (ARAÚJO JÚNIOR et al, 2015; MEZZARI et al, 2014).

1.2.2 Interação fungo-hospedeiro

  A infecção primária por Cryptococcus spp. é desenvolvida a partir da inalação de leveduras desidratadas ou basidiósporos presentes em ambientes contaminados por excretas de pombos ou madeira em decomposição. Os fungos se depositam nos alvéolos pulmonares, e levam a reações imune nos tecidos, ocasionando na maioria das vezes uma infecção pulmonar assintomática autolimitada. As leveduras podem ser eliminadas pelo sistema imunológico ou permanecer latentes, para em um evento posterior de imunossupressão desencadear a doença (DEL POETA, CASADEVALL, 2012; SEVERO, GAZZONI, SEVER0, 2009).

  Pessoas com comprometimento da imunidade celular são as que mais frequentemente desenvolvem a doença. Dessa forma, a grande maioria dos casos ocorrem em indivíduos com HIV/aids (DINIZ et al, 2005; MOREIRA et al, 2006). Pacientes transplantados, portadores de neoplasias e em uso prolongado de corticoides também se tornam mais vulneráveis ao adoecimento (VALLABHANENI et al, 2016).

  A doença acomete principalmente sistema nervoso central (SNC) e sistema respiratório, porém através de disseminação hematogênica pode acometer a pele e qualquer outro órgão do corpo. A forma pulmonar pode ser assintomática em 1/3 dos casos, e nos casos sintomáticos, a pneumonia é a manifestação mais comum. Febre, tosse produtiva, perda de peso e dor ventilatório-dependente são sintomas predominantes. Em indivíduos imunocompetentes, os achados radiológicos mais comuns são: massas e nódulos pulmonares que podem ser solitários ou múltiplos. Já nos imunossuprimidos predominam o infiltrado intersticial e a opacidade intersticial difusa. A evolução da doença para formas mais graves que levam a insuficiência respiratória é observada sobretudo, em pacientes com aids.

  O comprometimento do SNC ocorre através da disseminação hematogênica, e é considerado a forma mais grave da doença. Esse tropismo é atribuído à concentração ótima de nutrientes assimiláveis pelo fungo existentes no líquor, à falta de atividade do sistema complemento no líquor e a fraca ou ausente atividade de resposta inflamatória do tecido cerebral (SEVERO, GAZZONI, SEVER0, 2009; MORETTI et al, 2008).

  A meningoencefalite é a manifestação clínica mais freqüente, ocorrendo em mais de 80% dos casos observados. Em imunossuprimidos ocorre de forma aguda e com carga fúngica elevada, com ênfase naqueles com HIV/aids. Nos cultivos de Cryptococcus são identificados com frequência C. neoformans sorotipo A. Febre e cefaleia são relatadas com frequência, porém, podem ocorrer poucos ou até mesmo ausência de sinais e sintomas meníngeos. Em imunocompetentes o quadro clínico apresenta sinais meníngeos (náusea, vômito, rigidez de nuca) e de meningoencefalite (alteração de consciência, déficit de memória, linguagem e cognição) exacerbados (MORETTI et al, 2008; DINIZ et al, 2005; MOREIRA et al, 2006; MEZZARI, 2013). A meningoencefalite também é a manifestação clínica mais comum e apresenta alta letalidade no público infantil, com grande expressividade de casos relatados nas regiões Norte e Nordeste do Brasil (CORRÊA et al, 1999).

  Estudos de séries de casos de criptococose realizados no Brasil mostram a maior ocorrência dos casos em indivíduos que possuíam imunossupressão de base, principalmente relacionada a infecção por HIV/aids ou outra condição em que há o uso de corticoides por tempo prolongado. Nos pacientes com aids, a grande maioria apresenta uma contagem de

  

3

  3

  linfócitos T CD4+ menor que 200 células/mm , variando de 5 a 196 células/mm . As taxas de letalidade estimadas são altas chegando a 72,9% (MOREIRA et al, 2006; MEZZARI, 2013; AGUIAR et al, 2017).

1.3 Diagnóstico

  Segundo o Consenso em Criptococose: (MORETTI et al, 2008) “a criptococose é uma das micoses de mais fácil diagnóstico por apresentar marcado tropismo neurológico, abundância de elementos fúngicos no líquor e nas lesões, presença de cápsula característica, diagnóstico imunológico e coloração específica”. A existência de métodos laboratoriais de fácil execução, sensibilidade e especificidade elevadas, diferencia essa micose de outras, como a histoplasmose que acomete população semelhante.

  O diagnóstico laboratorial pode ser realizado a partir de uma grande variedade de aspirados de lesões cutâneas e fragmentos de tecido. O uso de preparações com tinta da China facilita a visualização na microscopia direta, de elementos fúngicos arredondados ou ovalados com membrana polissacarídica espessa. A histopatologia pode apresentar pouca reação inflamatória e grande quantidade de fungos com cápsula volumosa, ou de outro modo, padrão granulomatoso com presença de granulomas epitelioides, células gigantes, linfócitos e proliferação linfoblástica, com quantidade visivelmente menor de fungos (CANDIDO e PEDROSO, 2006).

  Os testes sorológicos são sensíveis, específicos, rápidos e seguros. O teste por aglutinação das partículas do látex através da detecção do antígeno capsular é o mais empregado. Aglutinação positiva em titulações de 1:4 são altamente sugestivas de infecção criptocócica. Títulos maiores ou iguais a 8 sugerem doença em atividade. Altos títulos de antígeno são geralmente encontrados em pacientes com aids (MORETTI et al, 2008; CANDIDO e PEDROSO, 2006).

  A cultura é o padrão ouro para diagnóstico da doença, e a hemocultura pode revelar a presença no fungo no sangue nos casos de doença disseminada (MORETTI et al, 2008).

1.4 Tratamento

  O tratamento da criptococose é realizado de acordo a forma clínica da doença. Na meningite criptocócica, forma mais grave da doença, o tratamento é realizado em três fases terapêuticas: indução, consolidação e manutenção.

  A fase de indução objetiva a negativação ou redução significativa da carga fúngica. Essa fase de tratamento é realizada em pelo menos duas semanas, devendo ser considerado o prolongamento do tempo de indução, caso o paciente ainda se apresente comatoso, pressão intracraniana elevada e/ou cultura liquórica positiva após duas semanas de tratamento. A fase de consolidação visa manutenção da negatividade da carga fúngica e normalização de parâmetros clínicos e laboratoriais e dura pelo menos oito semanas. A terapia de manutenção é indicada para os pacientes imunossuprimidos devido ao risco de recaídas. Tem duração mínima de um ano podendo se prolongar de acordo com o estado imunológico do paciente.

  As drogas antifúngicas disponíveis para tratamento são anfotericina B desoxicolato, anfotericina B formulações lipídicas (complexo lipídico e Lipossomal), fluocitosina, fluconazol e itraconazol. A anfotericina B reduziu a mortalidade da criptococose em 30% e suas formulações lipídicas são utilizadas com a mesma eficácia nos casos que se deseja

  Estudos mostram que o uso de anfotericina B associado a fluocitosina na fase de indução apresentam melhores resultados que o uso isolado de anfotericina B. Quando a fluocitosina não está disponível, esquemas utilizando anfotericina B associado a fluconazol também apresentam resultados positivos. Nas fases de consolidação e manutenção o uso do fluconazol é mantido (OMS, 2011). A figura abaixo apresenta esquema terapêutico com drogas e dosagens para tratamento da criptococose em pacientes com HIV proposto pela Organização Mundial da Saúde – OMS. Figura 2. Recomendações para tratamento da criptococose em pacientes com infecção por HIV/aids. Organização Mundial de Saúde – OMS, 2011.

  

Drogas Fase de indução Fase de consolidação Fase de

disponíveis (2 semanas) (8 semanas) manutenção

  Anfotericina B

  I. Anfotericina 0,7 a 1 mg/kg/dia Fluconazol 400 a 800 Fluconazol

  • Fluocitosina + Fluocitosina 0,7 a 1 mg/kg/dia mg/dia 200 mg/dia

  II. Anfotericina 0,7 a 1 mg/kg/dia

  • Fluconazol 800 mg/ dia Anfotericina B Anfotericina 0,7 a 1 mg/kg/dia Fluconazol 800

  Curso curto (5 mg/dia

  • – 7 dias) + Fluconazol 800 mg/dia (duas semanas)

  Anfotericina B Fluconazol 800

  I. Fluconazol 1200 mg/dia +

  não disponível fluocitosina 100 mg/kg/dia mg/dia

  II. Fluconazol 1200 mg/dia sozinho.

  Fonte: Rapid advice: diagnosis, prevention and management of cryptococcal disease in Hiv- infected adults, adolescents and children, WHO, 2011.

  Todos os pacientes que apresentam criptococose e infecção por HIV devem iniciar a terapia antirretroviral. Ainda não há consenso acerca do momento ideal para início da TARV devido ao risco de toxicidade e interação medicamentosa entre as drogas utilizadas e também o risco de desenvolvimento da Síndrome da Reconstituição Imune (SRI). Porém, há indicação para iniciar a TARV juntamente com o tratamento da fase de manutenção, momento em que o paciente se encontra clinicamente mais estável (MORETTI et al, 2008; OMS, 2011).

2. JUSTIFICATIVA

  A criptococose é uma doença de distribuição e impacto mundial que afeta predominantemente indivíduos imunocomprometidos, reconhecida, portanto, como doença de grande relevância para população com HIV/aids. Por outro lado, acomete também indivíduos aparentemente imunocompetentes, associando-se nesses casos a alta elevada letalidade.

  A criptococose não é uma doença de notificação compulsória no Brasil. Desta forma, não há disponibilidade de dados oficiais que forneçam um panorama geral da morbimortalidade, e expressem a real carga da doença em território nacional. Há insuficiência ainda, de estudos que descrevam com maior abrangência a magnitude e as características regionais da criptococose no Brasil.

  O conhecimento disponível sobre a ocorrência da doença é encontrado principalmente em forma de séries de casos, muitos destes focados nas regiões Sul e Sudeste do país. Tal fato impede a generalização dos diversos fatores determinantes da criptococose para as demais regiões do país, devido às suas dimensões continentais e características socioeconômicas dispares.

  Neste contexto, este estudo se torna de grande relevância, uma vez que há poucos estudos que descrevam a epidemiologia da doença a nível nacional, assim como suas características clínicas epidemiológicas no Nordeste, sobretudo no estado do Ceará.

3. OBJETIVO

  3.1 Objetivo Geral

  Caracterizar a mortalidade relacionada à criptococose no Brasil e os padrões de morbimortalidade da doença em Hospital de Referência do Ceará.

  4.2 Objetivos Específicos

  1) Caracterizar os padrões da mortalidade relacionada a criptococose no Brasil no período de 1999 a 2014.

  2) Descrever a tendência temporal dos casos de criptococose diagnosticados laboratorialmente no Hospital São José no período de 2005 a 2017.

  3) Caracterizar o perfil epidemiológico, clínico e laboratorial dos casos de criptococose. 4) Identificar potenciais fatores associados à gravidade da doença.

4. MÉTODOS

  O estudo foi dividido em duas etapas distintas, a saber: Etapa 1: Estudo ecológico de tendência temporal e análise espacial dos óbitos relacionados à criptococose no Brasil.

  Etapa 2: Estudo transversal realizado com casos de criptococose em pacientes atendidos no Hospital São José (HSJ), referência no tratamento de doenças infecciosas no Estado do Ceará.

  Para melhor compreensão, os métodos utilizados em cada etapa do estudo serão apresentados separadamente.

4.1 Métodos Etapa 1

  4.1.1 Desenho do Estudo

  Estudo ecológico de tendência temporal e análise espacial dos óbitos relacionados à criptococose no Brasil, no período de 1999 a 2014.

  Foi considerado óbito relacionado à criptococose aquele em que a doença foi registrada como causa básica ou causa associada na declaração de óbito. Tomou-se como base a décima revisão da Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde (CID-10) com codificação B45 para a criptococose A obtenção e processamento dos dados de mortalidade, seguiu o modelo já descrito por Martins-Melo (11,12).

  4.1.2 Local do Estudo

  O Brasil é um país de dimensões continentais com uma área de aproximadamente

  2

  8,5 milhões de km , localizado na América do Sul. O território brasileiro é dividido em cinco regiões geográficas (Norte, Nordeste, Sudeste, Sul e Centro-Oeste), 27 unidades federativas e 5.565 municípios. A estimativa populacional para o ano de 2017 foi de 207.660.929 habitantes. No período do estudo a média populacional foi de aproximadamente 185 milhões de habitantes, e um crescimento populacional de 38,8 milhões de habitantes (IBGE, 2017).

  4.1.3 Fonte dos dados

  Os dados secundários foram obtidos a partir de declarações de óbito disponibilizadas no Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde do Brasil. Os dados do SIM estão disponíveis no site do Departamento de Informática do SUS

  . Para análise foram utilizadas as variáveis: local de

  • – DATASUS ocorrência, ano de ocorrência, sexo, idade, escolaridade, estado civil e causas do óbito (básica e associada). A idade foi agrupada em faixas etárias, a saber: menor de 15 anos, de 15 a 29 anos, de 30 a 39 anos, de 40 a 49 anos, de 50 a 59 anos e maior de 60 anos. A escolaridade foi classificada em anos de estudo: nenhum, de 1 a 3 anos, de 4 a 7 anos e de 8 a 11 anos.

  Os dados demográficos e mapas base foram obtidos a partir dos censos demográficos de 2000 e 2010 e das projeções intercensitárias (1999, 2001-2009, 2011-2014) disponibilizadas pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) no site do DATASUS

  4.1.4 Análise dos dados

  A análise de tendência temporal foi estratificada por região de ocorrência do óbito, com análise de regressão por pontos de inflexão usando o Joinpoint Regression Program versão 4.4.0.0. Inicialmente foi calculado o coeficiente de mortalidade bruto por município (por 100.000 habitantes), depois realizada a padronização dos coeficientes por faixa etária para posterior análise. A variação anual percentual (APC), seu respectivo intervalo de confiança a 95% e o valor de p foram utilizados para descrever e quantificar a tendência e avaliar a significância estatística (13).

  As causas dos óbitos (básica e associada) foram analisadas segundo a classificação do CID 10. Foram verificadas quais categorias estavam associadas ao óbito, quando a criptococose foi registrada como causa básica, e qual categoria do CID 10 foi registrada como causa básica, quando a criptococose foi assinalada como causa associada ao óbito (14).

  O período do estudo foi divido em quatro quadriênios (1999-2002, 2003-2006, 2007-2010, 2011-2014) para melhor visualização da evolução dos coeficientes de mortalidade durante a série histórica da análise espacial da distribuição dos óbitos nas regiões do Brasil. processamento, cálculo dos indicadores de autocorrelação espacial e confecção de mapas temáticos. O município de ocorrência foi considerado a unidade geográfica de análise, sendo considerados 5.564 municípios, segundo divisão territorial do Brasil em 2010 (IBGE).

  A presença de autocorrelação espacial foi verificada utilizando o índice local de associação espacial (LISA) no qual foram identificados agregados de municípios com padrões estatisticamente significantes. Assim foram identificados agregados de municípios com elevados coeficientes de mortalidade por criptococose, bem como agregados com baixos coeficientes de mortalidade e ainda aqueles que se destacaram de forma diferenciada dos municípios de seu entorno (15).

4.2 Métodos Etapa 2

  4.2.1 Desenho do Estudo

  Estudo transversal realizado com casos de criptococose em pacientes atendidos no Hospital São José (HSJ), referência no tratamento de Doenças Infecciosas no estado do Ceará, no período de 2005 a 2016.

  4.2.2 População de Estudo.

  A população de estudo foi composta por todos os pacientes atendidos ambulatorialmente ou internados no HSJ no período do estudo. Foram incluídos no estudo todos os pacientes de ambos os sexos, maior ou igual a 18 anos de idade, atendidos no HSJ e que tiveram o diagnóstico de criptococose no período so estudo.

  4.2.3 Definição de caso e critérios de inclusão.

  Considerou-se caso de criptococose aquele com confirmação laboratorial por pesquisa direta do fungo por tinta da China e/ou cultura e/ou pesquisa de antígeno de qualquer material biológico. Foram excluídos os doentes com criptococose hospitalizados em outras instituições de saúde e aqueles que tiveram resultado positivo, mas que não foram encontrados dados relativos à internação por criptococose.

  4.2.4 Coleta dos dados.

  Inicialmente, foram identificados os casos de criptococose ocorridos no período do estudo, através de pesquisa nos registros do laboratório de microbiologia do HSJ. Em seguida foram acessados os prontuários dos doentes no Serviço de Atendimento Médico e Estatística (SAME) para obtenção das informações, por preenchimento de instrumento de coleta de dados.

  As variáveis independentes utilizadas no estudo foram divididas em quatro blocos: 1- Sociodemográficas como, idade (em faixas etárias), sexo e escolaridade; 2- Clínicas como, tempo de internação (inclusive em Unidade de Terapia Intensiva - UTI), intubação orotraqueal (IOT), sinais e sintomas, presença de lesão sugestiva de criptococose (definida neste estudo por lesões de pele de características vesiculiformes e/ou nodulares e/ou papulares e/ou ulcerativas sem prurido, no momento da admissão), data do diagnósticode aids, coinfecções, uso e regularidade da terapia antirretroviral (TARV); 3- Laboratoriais como hemograma, análise bioquímica (transaminase glutâmico-oxalacética - TGO -, transaminase glutâmico- pirúvica

  • – TGP, ureia e creatinina séricas realizados na admissão), exames de imagem e estudo do líquor (celularidade, proteína, pesquisa do fungo por tinta da China ou imunoensaio), método diagnóstico, carga viral e contagem de CD4; 4. Tratamento, través da investigaão do esquema terapêutico utilizado; dose total; duração do tratamento e profilaxia secundária.

  A variável dependente foi evolução/desfecho do caso: se foi a óbito ou não.

  4.2.5 Análise dos dados

  A análise estatística foi realizada utilizando o software Stata versão 11.2. A análise descritiva forneceu as medidas de tendência central: mediana e amplitude interquartílica. Foi utilizado o teste de chi quadrado de Pearson ou exato de Fisher para verificar a associação entre as variáveis categóricas que poderiam ser potenciais fatores associados à letalidade por criptococose. As variáveis numéricas tiveram distribuição não normal e foi utilizado o teste de Mann-Whitney.

  4.2.6 Aspectos éticos

  Conselho Nacional de Saúde (CNS) do Ministério da Saúde que regulamenta a pesquisa envolvendo seres humanos. O Comitê de Ética e Pesquisa do HSJ aprovou o estudo de morbimortalidade, sob parecer número parecer nº 1.773.515 e CAAE: 58858116.0.0000.504.

5. RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1 Artigo 1: Tendência temporal e distribuição espacial da mortalidade relacionada à criptococose no Brasil, 1999 a 2014.

  Introdução A criptococose é uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Cryptococcus. Existem mais de 100 espécies descritas em literatura, porém as espécies relatadas como causadoras da doença pertencem ao complexo de espécies Cryptococcus neoformans e ao

  1,2 complexo de espécies Cryptococcus gattii .

  A infecção se dá por via inalatória e as manifestações clínicas podem variar desde a forma assintomática latente até apresentações graves neurológicas e disseminadas, com acometimento de qualquer órgão do corpo. Devido ao tropismo neurológico do fungo, a manifestação clínica mais comum e mais grave é a meningite ou meningoencefalite que

  1,3,4 apresenta alta letalidade .

  Do ponto de vista clínico-epidemiológico, a doença apresenta duas entidades distintas: a infecção oportunista, causada predominantemente pelo complexo C. neoformans, de característica cosmopolita e associada à condição de imunodepressão, e; uma condição primária, causada sobretudo pelo complexo C. gattii em hospedeiro aparentemente

  1 imunocompetente, endêmica em regiões tropicais e subtropicais .

  Assim como as outras micoses sistêmicas, no Brasil, a criptococose não é considerada uma doença de notificação compulsória. Atualmente os casos da doença são oficialmente registrados apenas na ocorrência de surtos ou quando a doença se manifesta como condição oportunista definidora de aids e mencionada nas fichas do Sistema de Informações de Agravos

  5,6 de Notificação (SINAN) .

  Há insuficiência de estudos epidemiológicos que descrevam com maior abrangência a magnitude da mortalidade por criptococose no Brasil. O conhecimento da ocorrência e óbito

  7, 8, 9, 10

  da criptococose, muitas vezes é obtido a partir de estudos de séries de casos , muitos deles com foco apenas nas Regiões Sul e Sudeste do Brasil. Tal fato impede a generalização dos diversos fatores determinantes da criptococose para as demais regiões do país, devido às

  Nesse sentido este estudo tem como objetivo caracterizar a mortalidade relacionada à criptococose no Brasil, verificando sua tendência temporal e distribuição espacial ao longo dos anos de 1999 a 2014. Métodos Desenho do estudo

  Estudo ecológico de tendência temporal e análise espacial dos óbitos relacionados à criptococose no Brasil, no período de 1999 a 2014. Foi considerado óbito relacionado à criptococose aquele em que a doença foi registrada como causa básica ou causa associada na declaração de óbito. Tomou-se como base a décima revisão da Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com a Saúde (CID-10) com codificação B45 para a criptococose A obtenção e processamento dos

  11,12 dados de mortalidade seguiram o modelo já descrito por Martins-Melo .

  Local do estudo O Brasil é um país de dimensões continentais com uma área de aproximadamente 8,5

  2

  milhões de km , localizado na América do Sul. O território brasileiro é dividido em cinco regiões geográficas (Norte, Nordeste, Sudeste, Sul e Centro-Oeste), 27 unidades federativas e 5.565 municípios. A estimativa populacional para o ano de 2017 foi de 207.660.929 habitantes. No período do estudo, a média populacional foi de aproximadamente 185 milhões

  13 de habitantes, com crescimento populacional de 38,8 milhões de habitantes .

  Fonte dos dados Os dados secundários foram obtidos a partir de declarações de óbito disponibilizadas no Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM) do Ministério da Saúde do Brasil. Os dados do SIM estão disponíveis no site do Departamento de Informática do SUS

  • – DATASUS Para análise foram utilizadas as variáveis: local de ocorrência, ano de ocorrência, sexo, idade, escolaridade, estado civil e causas do óbito (básica e associada). A idade foi agrupada em faixas etárias, a saber: menor de 15 anos, de 15 a 29 anos, de 30 a 39 anos, de 40 a 49 anos, de 50 a 59 anos e maior de 60 anos. A escolaridade foi classificada em anos de estudo: nenhum, de 1 a 3, de 4 a 7 e de 8 a 11.
de 2000 e 2010 e das projeções intercensitárias (1999, 2001-2009, 2011-2014) disponibilizadas pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) no site do DATASUS Análise dos dados

  A análise de tendência temporal foi estratificada por região de ocorrência do óbito, com análise de regressão por pontos de inflexão usando o Joinpoint Regression Program versão 4.4.0.0. Inicialmente foi calculado o coeficiente de mortalidade bruto por município (por 100.000 habitantes), depois realizada a padronização dos coeficientes por faixa etária para posterior análise. A variação anual percentual (APC), seu respectivo intervalo de confiança a 95% e o valor de p foram utilizados para descrever e quantificar a tendência e

  13 avaliar a significância estatística .

  As causas dos óbitos (básica e associada) foram analisadas segundo a classificação do CID 10. Foram verificadas as categorias associadas ao óbito quando a criptococose foi registrada como causa básica, e qual categoria do CID 10 foi registrado como causa básica

  14 quando a criptococose foi assinalada como causa associada ao óbito .

  O período do estudo foi divido em quatro quadriênios (1999-2002, 2003-2006, 2007- 2010, 2011-2014) para melhor visualização da evolução dos coeficientes de mortalidade durante a série histórica da análise espacial da distribuição dos óbitos nas regiões do Brasil.

  Para análise espacial foi utilizado o software ArcGis versão 9.2 para entrada, processamento, cálculo dos indicadores de autocorrelação espacial e confecção de mapas temáticos. O município de ocorrência foi considerado a unidade geográfica de análise, sendo

  13 considerados 5.564 municípios, segundo divisão territorial do Brasil em 2010 .

  A presença de autocorrelação espacial foi verificada utilizando o índice local de associação espacial (LISA) no qual foram identificados agregados de municípios com padrões estatisticamente significantes. Assim foram identificados agregados de municípios com elevados coeficientes de mortalidade por criptococose, bem como agregados com baixos coeficientes de mortalidade e ainda aqueles que se destacaram de forma diferenciada dos

  15 municípios de seu entorno .

  Resultados No período de 1999 a 2014 foram registrados 17.048.617 óbitos no Brasil. Destes, causa básica e 7.165 (83,72%) tendo esta enfermidade como causa associada.

  A população que foi a óbito foi composta em sua maioria por indivíduos do sexo masculino (5.998 - 70,09%), na faixa etária de 30 a 39 anos (3.033

  • – 35,5%) com escolaridade de 4 a 7 anos de estudo (2.176 – 43%).

  O coeficiente de mortalidade por causa associada é cerca de quatro vezes maior que o coeficiente de mortalidade por causa básica e apresenta tendência de declínio estatisticamente significante no período (p=0,002). Para os óbitos como causa associada observa-se tendência de aumento de 1999 a 2000, seguido de queda significativa de 2001 a 2007, queda mais suave até 2012, seguido de aumento até 2014. Já o coeficiente de mortalidade por causa básica apresenta tendência estacionária, sendo observado um leve decréscimo de 1999 a 2000 e de 2009 a 2011, seguido de aumento em 2012 (Figura 1). Figura1. Tendência dos coeficientes de mortalidade por criptococose como causa básica e associada, Brasil, 1999-2014.

  A análise do coeficiente de mortalidade relacionada à criptococose por região do Brasil mostrou tendência de crescimento significativo na Região Norte (APC:6,5*; IC95%: 3,4 a 9,7; p<0,001). Essa mesma tendência foi observada na Região Nordeste (APC:4,3*;

  IC95%: 2,2 a 6,5; p<0,001). A Região Sudeste apresentou decréscimo significativo da tendência de mortalidade relacionada à criptococose (APC: -4,2*; IC95%: -5,3 a -3,0;

  IC95%: -2,3 a 1,8; p=0,776) apresentam um leve decréscimo na tendência do coeficiente, com várias flutuações no período. Quando se analisa o coeficiente de mortalidade padronizado ao nível nacional, verifica-se uma tendência inicial crescente no período de 1999 a 2001 (APC:6,1; IC95%: -7,2 a 21,6; p=0,336), seguida de uma tendência de decréscimo da mortalidade bastante significativa entre os anos de 2001 a 2011 (APC: -3,0*; IC95%: -1,8 a - 5,6; p<0,001) e uma nova tendência crescente da mortalidade de 2011 a 2014 (APC:2,7; IC95%: 10,6 a 0,8; p=0,425) (figura 2).

  Figura 2. Coeficientes de mortalidade padronizado no Brasil por região. (A) Norte, (B) Nordeste, (C) Sudeste, (D) Sul, (E) Centro-oeste e (F) Brasil.

  Foi verificado que, quando a criptococose foi registrada como causa básica, a categoria identificada como causa associada ao óbito mais citada foi A41 - Outras septicemias (483

  • – 17,06%). Por outro lado, quando a criptococose foi registrada como causa associada ao
  • >– óbito, verificou-se que a categoria do CID 10 mais citada como causa básica foi B20 Doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) resultando em doenças infecciosas e parasitárias (5.995
  • – 83,67%). A tabela 2 apresenta as categorias do CID 10 citadas nas declarações de óbitos onde a criptococose (CID B45) é identificada como causa básica e causa associada ao óbito.
Tabela 1. Categorias do CID 10 citadas como causa básica e causa associada ao óbito relacionado à criptococose. Brasil, 1999 a 2014.

  Causa associada n %

  • – quando a criptococose é citada como causa básica do

    óbito

  A41 483 17,06

  • – Outras septicemias G93

  254 8,97

  • – Outros transtornos do encéfalo J96

  253 8,94

  • – Insuficiência respiratória não classificada de outra parte J18

  200 7,06

  • – Pneumonia por microrganismo não identificado Outras causas

  1.641 57,97

  Causa básica n % – quando a criptococose é registrada como causa associada ao óbito

  B20 5.995 83,67

  • – Doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) resultando em doenças infecciosas e parasitárias B22

  445 6,21

  • – Doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) resultando em outras doenças especificadas C85

  45 0,63

  • – Linfoma não-Hodgkin de outros tipos e de tipo não especificado D84

  26 0,36

  • – Outras imunodeficiências E14

  21 0,29

  • – Diabetes mellitus não especificado Outras causas

  633 8,84 Os óbitos relacionados à criptococose ocorreram em todas as regiões do país, no entanto, mais da metade (4.378 óbitos

  • – 51,16%) se concentraram na região Sudeste, e um pouco mais de um quarto (2.350
  • – 27,46%) na região Sul. A região Centro-Oeste registrou 770 óbitos (9,00%), seguido das regiões Nordeste (619 – 7,23%) e Norte (441 – 5,15%).

  Dos 5.564 municípios do Brasil, 4.112 (73,9%) não apresentaram nenhum registro de óbito relacionado à criptococose. Os coeficientes anuais médios de mortalidade entre municípios variaram de 0,02 a 15,62 mortes/100.000 habitantes (Figura 3).

  No primeiro quadriênio, 1999-2002, observou-se uma amplitude dos coeficientes de mortalidade de 0,04 a 15,25 entre todos os municípios do Brasil. Na região Norte, 22 municípios registraram óbitos relacionados à criptococose com coeficientes de mortalidade que variaram de 0,12 a 2,08. No Nordeste, os coeficientes variaram de 0,04 a 7,77 em 62 municípios. No Sudeste foram encontrados os maiores coeficientes do período, que variaram Gerais. Na região Sul os coeficientes variaram de 0,14 a 10,25 em 137 municípios. No Centro-Oeste os coeficientes variaram de 0,19 a 10,25 em 43 municípios.

  No segundo quadriênio a amplitude dos coeficientes de mortalidade variou de 0,05 a 13,90 óbitos por 100.000 habitantes. Na região Norte os coeficientes variaram de 0,17 a 3,22 em 28 municípios. No Nordeste, os coeficientes variaram de 0,05 a 5,79 em 72 municípios.

  No Sudeste, a variação dos coeficientes foi de 0,09 a 11,46 em 300 municípios. A região Sul apresentou o maior coeficiente de mortalidade por criptococose no período (13,90), verificado no Paraná; houve uma variação de 0,21 a 13,90 óbitos por 100.000 habitantes em 158 municípios. No Centro-Oeste os coeficientes variaram de 0,15 a 9,16 em 73 municípios.

  No quadriênio 2007 a 2010 a amplitude dos coeficientes foi de 0,02 a 14,71. Na região Norte os coeficientes variaram de 0,12 a 2,90 em 51 municípios, sendo registrados óbitos pela primeira vez no estado do Acre (2 óbitos), até então sem registro de óbitos relacionados à criptococose. No Nordeste os coeficientes variaram de 0,02 a 6,91 em 95 municípios. O Sudeste registrou os maiores coeficientes no período, os quais variaram de 0,06 a 14,71, em 259 municípios. No Centro-Oeste a variação dos coeficientes foi de 0,14 a 12,78 em 74 municípios.

  No último quadriênio, a amplitude dos coeficientes de mortalidade por criptococose no Brasil foi de 0,03 a 15,62 óbitos por 100.000 habitantes. Na região Norte os coeficientes variaram de 0,08 a 6,95 em 60 municípios, sendo registrados óbitos pela primeira vez no estado do Tocantins (3 óbitos), que até então não havia registrado óbitos relacionados a criptococose e que apresentou o maior coeficiente do período na região no município de São Sebastião do Tocantins. No Nordeste, a variação dos coeficientes foi de 0,03 a 4,33 em 109 municípios. O Sudeste apresentou os maiores coeficientes do período que variaram de 0,07 a 15,62 em 269 municípios. Na região Sul a variação dos coeficientes foi de 0,07 a 15,62 em 171 municípios. No Centro-Oeste, os coeficientes variaram de 0,15 a 14,69 em 90 municípios. município de residência no Brasil, 1999 – 2014.

  Ao longo de período, verificou-se a presença de agregados de municípios com alto risco de mortalidade por criptococose localizados predominantemente nas regiões Centro- Oeste, Sudeste e Sul. As regiões Norte e Nordeste apresentam municípios com altos coeficientes de mortalidades rodeados por municípios estatisticamente não significativos (Figura 4).

  Inicialmente (1999-2002) verificou-se maior concentração de municípios com altos coeficientes e o padrão alto-alto no estado de São Paulo. Nos quadriênios seguintes (2003- 2006, 2007-2010) há uma expansão do padrão alto-alto na região Sudeste, com destaque para o sul de Minas Gerais e ainda para a região Sul do Brasil, ao mesmo tempo em que há uma redução desse padrão em São Paulo, que apresenta municípios com baixo coeficiente de mortalidade ao lado de municípios que se mantiveram com coeficientes elevados. No último quadriênio (2011-2014) observou-se uma diminuição do padrão alto-alto nas regiões Sudeste, Centro-Oeste e Sul. Diminuição do padrão alto-baixo em toda a região Norte, enquanto no Nordeste este padrão se apresenta de forma mais homogênea.

  Figura 4. Distribuição espacial da mortalidade por criptococose em agregados, segundo análise do índice local de associação espacial, Brasil, 1999

  • – 2014.

  Discussão O presente estudo detectou uma redução significativa da mortalidade relacionada à criptococose no Brasil, no entanto, este achado não pode ser generalizado para todas as regiões do país. Apesar da tendência de declínio da mortalidade verificada nas regiões Sudeste e Sul, observou-se tendência de crescimento significativo da mortalidade relacionada à criptococose nas regiões Norte e Nordeste.

  A escolha pela análise dos óbitos relacionados à criptococose, englobando aqueles registrados como causa básica e causa associada, permitiu visualizar de forma mais abrangente, a magnitude e o cenário da mortalidade pela doença no país, uma vez que a criptococose não é doença de notificação compulsória e não há a disponibilidade de dados que descrevam de forma mais ampla, a morbidade da doença no Brasil.

  A ocorrência de óbitos por causa associada foi cinco vezes maior que a por causa básica e, de modo semelhante, o coeficiente de mortalidade por causa associada foi cerca de quatro vezes maior que o coeficiente de mortalidade por causa básica . Observou-se que quando a criptococose foi registrada como causa associada ao óbito, a categoria do CID 10 mais citada como causa básica foi B20

  • – Doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) resultando em doenças infecciosas e parasitárias. Em estudo realizado abordando a mortalidade por micoses sistêmicas e aids foi visto que quando a aids foi causa básica do
    • prado et al

  óbito, a criptococose foi a micose sistêmica mais mencionada como causa associada

  2009

  . Estes dados corroboram com nossos achados e evidencia a maior ocorrência e importância da criptococose como entidade oportunista associada à infecção por HIV/Aids.

  Evidenciou-se redução significativa da mortalidade como causa associada, o que pode estar relacionado à melhor sobrevida e qualidade de vida dos indivíduos com imunossupressão por HIV/Aids, transplantados e outras condições, uma vez que não foi observado no período a criação e/ou implementação de políticas ou medidas específicas para o controle da criptococose.

  Estudos de séries de casos realizados no Brasil, descrevem a ocorrência da criptococose sobretudo em indivíduos do sexo masculino, na faixa etária economicamente ativa e com um status de imunossupressão de base relacionada principalmente ao HIV/Aids (1,3,8,9,10,17,32). Este perfil epidemiológico também foi observado na análise da mortalidade do presente estudo, onde também houve maior ocorrência do óbito relacionado à doença em pessoas solteiras e de baixa escolaridade.

  As regiões Sul e Sudeste apresentaram o maior número de óbitos relacionados à criptococose, mantendo os maiores coeficientes de mortalidade durante o período do estudo e, juntamente com o Centro-Oeste, caracterizam-se como áreas de maior risco para a mortalidade por criptococose. Achados semelhantes foram verificados por Prado et al* no nos estados do Rio de Janeiro, São Paulo, Minas Gerais e Paraná. Nestas regiões, a maior ocorrência da criptococose é observada em indivíduos imunocomprometidos, sobretudo aqueles com HIV, sendo as infecções causadas em sua grande maioria pelo complexo de espécies C. neoformans com tipo molecular VGI (3,8,9,10). Nas regiões Sul e Sudeste estão situadas as cidades mais desenvolvidas, com maior atividade antrópica e maior densidade populacional, assim como o maior número de pessoas vivendo com HIV/AIDS no Brasil (7).

  As regiões Norte e Nordeste do Brasil se configuram como áreas endêmicas para criptococose. Neste cenário, a doença é caracterizada por infecção primária de hospedeiros imunocompetentes, afetando sobretudo crianças e adultos jovens. Há predomínio de infecções causadas pelo complexo de espécies C. gattii e tipo molecular VGII, comumente observadas nos estados do Amazonas, Roraima, Pernambuco, Piauí e Bahia (17, 18, 28).

  A região Norte caracteriza-se por possuir uma extensa área com cobertura de floresta equatorial, com grande diversidade de espécies arbóreas e material vegetal em

  13

  decomposição . Este fato torna o ambiente propício ao desenvolvimento do ciclo biológico do fungo. A presença de Cryptococcus neste ambiente se deu em árvores nativas da região (29, 30), bem como em poeira domiciliar (31). Nesta região do Brasil já foi evidenciada a presença de C. gattii e C. neoformans compartilhando o mesmo nicho ecológico, o que permite que ambas as espécies causem infecção (33).

  Na região Norte, estudos de casos mostram a ocorrência da criptococose como entidade primária, causada predominantemente por C. gattii em crianças e adolescentes procedentes da zona rural, enquanto as infecções por C. neoformans estiveram mais relacionadas a indivíduos com imunodepressão por HIV moradores da zona urbana (7, 10, 30, 34). Também é verificada a ocorrência de infecções causadas por C. gattii em hospedeiros imunodeprimidos, assim como infecção por C. neoformans em imunocompetentes (9, 10, 28, 32, 33).

  Este estudo evidenciou aumento no coeficiente de mortalidade no período, assim como aumento no número de municípios com registros de óbitos relacionados à criptococose, podendo estar relacionada ao crescimento dos casos de criptococose como condição oportunista, relacionados principalmente à aids como doença de base na região.

  O número de pessoas diagnosticadas com infecção por HIV, assim como os casos de aids tiveram aumento significativo nos últimos anos nas regiões Norte e Nordeste (13). Dessa forma, o aumento de indivíduos com status imunológico comprometido em uma área com pode ter contribuído para o aumento do número de casos e consequente mortalidade no Norte e Nordeste do país.

  Vale ressaltar que pode haver subnotificação quando a criptococose é causa associada ao óbito. Devido aos diferentes desfechos e complicações desenvolvidas no período de internação hospitalar, outras condições podem ser citadas como causa associada ao óbito, fazendo com que a criptococose não seja mencionada nas declarações de óbito, reduzindo assim o número de óbitos relacionados à doença.

  Neste estudo houve algumas limitações, dos quais: 1) a qualidade dos dados disponibilizados, em que muitas variáveis se encontravam com campos não preenchidos, inviabilizando a realização de análise que agrupasse todos os indivíduos e fornecesse um perfil mais fidedigno, e 2) falta de informações que descrevessem os fatores clínicos e epidemiológicos que possam ter contribuído para o óbito por criptococose no período, no Brasil. Neste sentido, o completo preenchimento das declarações de óbito e o desenvolvimento de pesquisas que levem em consideração a gravidade da doença e outros fatores que possam ser considerados de maior risco para o óbito por criptococose, nas diferentes localidades do país, mostram-se de suma relevância.

  Vale ressaltar ainda que, pelo fato de não ser uma doença de notificação compulsória, a criptococose acaba não sendo citada como causa básica dos óbitos nas declarações de óbito, por isso a decisão de fazer análise de mortalidade utilizando também as declarações em que a doença é citada como causa associada.

  Conclusão O coeficiente de mortalidade por criptococose no Brasil no período de 1999 a 2014 apresentou tendência de declínio significativo na região Sudeste, leve decréscimo na tendência das regiões Centro-Oeste e Sul, e tendência de crescimento do coeficiente de mortalidade nas regiões Norte e Nordeste.

  A análise espacial dos óbitos mostrou padrão de elevação no número de municípios com mortalidade relacionada à criptococose, que se concentrou inicialmente na região Sudeste e se expandiu para as regiões Centro-Oeste e Sul do país. Houve diminuição do número de municípios com elevada mortalidade em toda a região Norte, e um aumento homogêneo deste padrão em toda a região Nordeste. Referências 1.

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  Dissertação (Mestrado em Medicina Tropical) - Fundação Oswaldo Cruz; Teresina, Piauí, 2015.

5.2 Artigo 2: Padrões de morbimortalidade da criptococose em hospital de referência no Ceará.

  Introdução A criptococose é uma micose sistêmica causada por fungos do gênero Criptococcus,

  1

  pertencentes aos complexos de espécies C. neoformans e C. gattii É uma doença de distribuição mundial, abrangendo duas entidades distintas do ponto de vista epidemiol ógico:

  C. neoformans, associada a condições de imunodepress

  ão e C. gattii, infecção primária de hospedeiro aparentemente imunocompetente, endêmica em áreas tropicais e subtropicais do

  2

  mundo . A partir da década de 1980 com a epidemia de aids, a criptococose tem crescido em importância, com considerável impacto nos coeficientes de morbidade e mortalidade

  2,3 envolvendo a aids .

  A infeção é adquirida através da inalação de conídios de Cryptococcus dispersos no ambiente, e as manifestações clínicas podem variar desde a forma assintomática até apresentações neurológicas graves e disseminadas, com acometimento em qualquer órgão do

  2,3 corpo humano .

  A meningite criptocócica, forma mais grave da doença, apresenta alta mortalidade, principalmente nos países em desenvolvimento. Há estimativas da ocorrência anual de mais de um milhão de casos de meningite criptocócica em todo o mundo, com mais de 600 mil

  4

  óbitos por ano . Cerca de 700 mil casos da doença ocorrem anualmente nos países da África Subsaariana, em concomitância com a epidemia de HIV, que também assola essa região do mundo. Nesses países, os óbitos relacionados à meningite criptocócica chegam quase 625 mil por ano, sendo superiores aos óbitos por tuberculose (350.000), e mesmo do todos causas de óbitos por doenças da infância (530.000), a saber: poliomielite, difteria, doenças diarreicas e

  45 malária . mundo, com uma estimativa de mais de 54 mil casos por ano. A criptococose representa a principal causa de meningite oportunista da região, onde o coeficiente de letalidade pode

  5 chegar a até 72% .

  No Brasil, a criptococose não é uma doença de notificação compulsória, o que dificulta o conhecimento da real magnitude da morbidade e da mortalidade da doença no país.

  O conhecimento existente é obtido principalmente a partir de estudos de séries de caso,

  6,7,8,9,10

  realizados em sua maioria nas regiões Sul e Sudeste , sendo poucos estudos realizados

  11 no Nordeste do país, inclusive no estado do Ceará .

  Neste sentido, este estudo tem como objetivo caracterizar o perfil clínico- epidemiológico das internações por criptococose em hospital de referência para doenças infecciosas no estado do Ceará de 2005 a 2016.

  MÉTODOS Estudo transversal realizado com casos de criptococose em pacientes internados no

  Hospital São José (HSJ), referência no tratamento de Doenças Infecciosas no estado do Ceará, no período de 2005 a 2016.

  A população do estudo foi composta por pacientes com internação por criptococose no HSJ no período do estudo. Considerou-se caso de criptococose aquele com confirmação laboratorial por pesquisa direta do fungo por meio da tinta da China e/ou cultura e/ou pesquisa de antígeno de qualquer material biológico. Foram excluídos os resultados positivos provenientes de amostras de pacientes hospitalizados em outras instituições de saúde e aqueles pacientes que tiveram resultado positivo, mas que não foram encontrados dados relativos ao atendimento no HSJ.

  Foram consideradas apresentações clínicas da doença as formas: meníngea, pulmonar, fungo foi encontrado no SNC e no sangue ou em qualquer outro local além do pulmão. A forma associada foi considerada como a apresentação meníngea acompanhada de quadro pulmonar.

  Inicialmente os casos de criptococose foram selecionados através de busca nos registros do laboratório de microbiologia do HSJ. Em seguida, foram acessados seus prontuários no Serviço de Atendimento Médico e Estatística (SAME) para obtenção de informações e o preenchimento de instrumento de coleta de dados.

  As variáveis independentes utilizadas no estudo foram divididas em quatro blocos: 1- Sociodemográficas: idade (em faixas etárias), sexo e escolaridade; 2- Clínicas: tempo de internação (inclusive em Unidade de Terapia Intensiva - UTI), intubação orotraqueal (IOT), sinais e sintomas e lesão sugestiva de criptococose (definida neste estudo por lesões de pele de características vesiculiformes e/ou nodulares e/ou papulares e/ou ulcerativas sem prurido, no momento da admissão), criptococose como doença definidora de aids, coinfecções, uso e regularidade da terapia antirretroviral (TARV); 3- Laboratoriais: hemograma, análise bioquímica (transaminase glutâmico-oxalacética - TGO -, transaminase glutâmico-pirúvica - TGP -, ureia e creatinina séricas realizados na admissão), exames de imagem, estudo do líquor (celularidade e proteína), método diagnóstico, carga viral e contagem de CD4; 4

  • – Tratamento: esquema terapêutico utilizado, dose total e presença de profilaxia secundária. Análise dos dados

  A análise estatística foi realizada utilizando o software Stata versão 15.1. Para as variáveis quantitativas, a análise descritiva forneceu as medidas da média, mediana e amplitude interquartílica, já para as variáveis qualitativas foram calculadas suas proporções. Aspectos éticos Conselho Nacional de Saúde (CNS) do Ministério da Saúde que regulamenta a pesquisa envolvendo seres humanos, sendo aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HSJ sob parecer número parecer nº 1.874.576 e CAAE: 58858116.0.0000.5044 em 19/12/2016. RESULTADOS

  Foram identificados 134 pacientes com exames positivos para fungos do complexo . Destes, 62 casos não entraram no estudo, pois 4 amostras foram provenientes

  Cryptococcus

  de pacientes hospitalizados em outras instituições de saúde, 9 pacientes não foram encontrados no sistema de informação do HSJ, 11 não tinham menção ou dados de internação por criptococose no prontuário e 38 prontuários não foram localizados. Restando 72 pacientes que tiveram seus prontuários avaliados.

  A figura 1 mostra a distribuição temporal dos casos de criptococose diagnosticados no período de estudo. É possível observar que os diagnósticos duplicaram de 2008 a 2009, sendo verificado uma tendência de crescimento durante todo o período. Gráfico 1. Distribuição temporal dos casos analisados e casos diagnosticados de criptococose. Hospital São José, Fortaleza – Ceará, 2005 a 2016.

  Dos 72 pacientes da amostra, 60 (83,3%) eram do sexo masculino. A média de idade foi de 34,3 anos, com maior número de casos na faixa etária de 15 a 39 anos (51; 70,8%), seguida por 40 a 59 anos (16; 22,2%), maior de 60 anos (3; 4,17%) e apenas 2 (2,8%) em crianças menores de 15 anos. A escolaridade mais frequente foi o ensino fundamental (19; 26,4%). Um pouco mais da metade dos casos era residente da capital do estado (Fortaleza) (39; 54,2%), e dos que moravam no interior, 21 (67,7%) residiam em zona urbana.

  A ocorrência de criptococose esteve associada predominantemente à pacientes com imunossupressão de base dado que somente 5 pacientes (6,9%) eram aparentemente imunocompetentes. Dos pacientes imunossuprimidos que não tinham retrovirose, um fazia uso prolongado de corticoide para tratamento de hanseníase e outro apresentava deficiência de linfócitos CD10 (tabela 1). Tabela 1. Características clínicas dos pacientes sem retrovirose internados por criptococose. Hospital São José, Fortaleza – Ceará, 2005 a 2016.

  

Sexo Idade Forma Status Fator Comorbidades Desfecho Recidiva

clínica imunológico imunus- supressor

  M

  6 Meningite Imunocompetente Não Não Alta Sim M

  10 Meningite Imunocompetente Não Não Alta Não M

  23 Cutânea Imunossuprimido Deficiência Desnutrição Alta Não de linfócitos

  CD10 M

  23 Meningite Imunocompetente Não Não Alta a Sim pedido M

  25 Pulmonar Imunocompetente Não Não Alta Não M

  36 Meningite Imunocompetente Não Não Alta Não M

  37 Meningite Imunossuprimido Uso Hanseníase Alta prolongado corticóides Houve coinfecção por HIV/aids em 90,3% (65) dos casos. Dos pacientes com

  HIV/aids, 24,6% (16) tiveram o diagnóstico de infecção por HIV após o adoecimento por criptococose. As coinfecções mais comuns foram: candidíase oral, (23; 31,9%), infecção pelo Papiloma Vírus Humano (4; 6,1%), tuberculose pulmonar (3; 4,6%), infecção por citomegalovírus (2; 3,1%), sífilis (2; 3,1%) e leishmaniose (2; 3,1%). Outras comorbidades encontradas foram diabetes mellitus e/ou hipertensão arterial sistêmica (4; 6,1%) e depressão (2; 3,1%). A carga viral variou de 49 a 1.301.619 cópias, com mediana de 31.198 cópias, a mediana do CD4 foi de 36 células, com amplitude de 1 a 466 células. A TARV era utilizada por 32 (49,2%) pacientes, dos quais 20 (62,5%) faziam o uso regular de medicação.

  A forma mais frequente de entrada no hospital foi através do serviço de emergência (49; 68,1%) seguido da transferência de outros serviços de saúde (23; 31,94%). No momento da admissão, os sinais e sintomas mais frequentes foram: cefaleia (52; 72,2%), febre (48; 66,7%) e vômito (42; 58,3%), sendo outros sinais sintomas apresentados na tabela 2. Tabela 2. Sinais e sintomas apresentados à admissão de pacientes com criptococose. Hospital São José, Fortaleza – Ceará, 2005 a 2016.

  Sinais e sintomas N %

  Cefaleia 52 72,2

  Febre 48 66,6

  Vômito 42 58,3

  Palidez 24 33,3

  Perda de Peso 36 50,0

  Tosse 22 30,5

  Lesão de pele sugestiva de criptococose 12 16,6 Sinais de irritação meníngea

  Brudzinski 5 6,9

  Kernig 5 6,9

  Laseg 2 2,7

  Rigidez de nuca 23 31,9

  Manifestações neurológicas Desorientação

  19 26,7 Convulsão

  17 23,6 Agitação psicomotora 11 15,2 Desmaios/ Perda de consciência 4 5,5 Sinais focais Paresia de MMII

  15 20,8 6 8,3  Acuidade visual

  Diplopia 5 6,9

  Disartria 3 4,1

  Hipoacusia 3 4,1

  A apresentação clínica mais comum da doença foi a meningite criptocócica (39; 54,2%), seguida da forma disseminada (23; 31,9%), meningite + quadro respiratório (5; 6,9%), forma pulmonar (4; 5,5%) e forma cutânea primária (1; 1,4%).

  Linfocitopenia ocorreu em 30 (41,6%) pacientes, anemia isolada em 23 (31,9%) e pancitopenia em sete casos (9,7%). Análise bioquímica mostrou elevação de TGO em 21 (29,2%) casos, elevação de TGP em 24 (33,3%), uremia em 8 (9,7%) e creatinina acima de 1,5mg/dl em 5 (6,9%) pacientes (tabela 3).

  Tabela 3. Características laboratoriais apresentados à admissão de pacientes com criptococose. Hospital São José, Fortaleza – Ceará, 2005 a 2016.

  N %

  Hemograma

  Hemoglobina (n=68)

  5 25 34,72

  • – 10

  10 15 20,83

  • – 11,5

  >11,5 28 38,89

  Leucócitos (n=68) 6 8,33

  ≤3.000 3.000

  19 26,39

  • – 5.000 >5.000

  43 59,72 Linfócitos (n=60)

  38 52,78 ≤1.000

  1.000 15 20,83

  • – 2.000 >2.000

  7 9,72 Plaquetas (n=68)

  3 4,17 ≤50.000

  50.000 13 18,05

  • – 150.000 >150.000

  52 72,22 TGO (n=60)

  39 54,16 ≤ 38

  1x LSN 13 18,05

  2x LSN 4 5,55 4 5,53

  ≥3x LSN TGP (n=62)

  38 52,77 ≤ 42

  1x LSN 13 18,05

  2x LSN 7 9,72 4 5,54

  ≥3x LSN

  Ureia (n=64)

  <50 56 87,5

  1x LSN 6 2 2,76

  ≥3x LSN

  Creatinina (n=64)

  <=1,5 59 81,98

  2x LSN 3 4,16 2 2,76

  ≥3x LSN

  Líquor

  10 -100 27 37,50 100 - 300 13 18,06

  >300 5 6,95

  Proteína (n=58) <=45

  17 23,61 1x LSN

  21 29,16 2x LSN

  11 15,27 9 12,47 ≥3x LSN

  Carga Viral (n=53) * <50 cópias

  2 3,77 17 32,08 ≤ 10.000

  >10.000 34 64,15

  CD4 (n=53)* 48 90,56

  ≤200 cell/mm3 200-350 cell/mm3

  3 5,66 >350 cell/mm3

  2 3,78

  3 A análise de líquor mostrou celularidade mediana de 38,5 células/mm , variando de 1

  3

  a 1.149 células/mm com predominância de células linfomonocitárias, e proteinorraquia >45mg/dL em 41 (56,9%) pacientes. O teste de Tinta da China foi positivo em

  3

  34 (48,6%) pacientes, e a contagem de leveduras no líquor variou de 3 a 9.813 leveduras/mm com mediana de 340. O diagnóstico da criptococose foi definido principalmente através da pesquisa direta do fungo no líquor (35; 48,6%). As culturas diagnosticaram a doença em 34,7% (25) dos casos e os testes sorológicos (látex ou fluxo lateral) em 12 (16,6%).

  O período de internação variou de 3 a 141 dias com mediana de 24 dias. Durante a internação, 20 pacientes (27,8%) apresentaram rebaixamento de sensório e/ou insuficiência respiratória necessitando de intubação orotraqueal. Hemotransfusão foi realizada em 33 pacientes (45,8%) e hemodiálise em 8 (11,1%). Dezenove pacientes estiveram em UTI, num

  Trinta e seis pacientes realizaram exames de Tomografia Computadorizada (TC) e cinco de Ressonância Magnética Nuclear de crânio, com detecção de lesão cerebral em 22 exames (53,6%). Os achados mais frequentes foram: áreas com foco hipodenso (11), ectasia não hipertensiva do sistema ventricular supratentrional (7), presença de calcificação (6) e acentuação de sulcos corticais com ampliação de cisternas basais (5).

  Uso de anfotericina B associado ao fluconazol ocorreu em 43 doentes (55,5%), os quais 25 apresentavam a forma meníngea, 13 a forma disseminada, 3 a forma meníngea + quadro respiratório e 2 apenas a forma pulmonar. Tratamento utilizando anfotericina B isolada ocorreu em 20 doentes, dos quais 11 apresentavam a forma meníngea, 7 a forma disseminada e 2 a forma pulmonar. O uso de fluconazol isolado ocorreu em 2 pacientes, os quais um apresentou a forma pulmonar e outro a forma cutânea. Também foi observado a presença de esquemas terapêuticos alternando doses de anfotericina B e doses de fluconazol, o qual foi utilizado em 7 casos: 3 na forma meníngea e 4 na forma disseminada. Durante o tratamento alguns pacientes apresentaram alteração da função renal, onde alternaram os dias de uso da anfotericina B desoxicolato ou trocaram pelas formulações lipossomal e/ou complexo lipídico.

  A dose cumulativa de anfotericina B desoxicolato teve uma mediana de 750 mg com amplitude interquartil de 400 a 1.100 mg; a forma lipossomal 1.125 mg com amplitude de 300 a 2.100mg; e o complexo lipídico teve mediana de 1.300 mg e amplitude interquartil de 900 a 1.800 mg.

  Vinte e dois pacientes (30,5%) evoluíram a óbito durante a primeira internação por criptococose. Dos pacientes que evoluíram com alta hospitalar, 8 (16%) tiveram quadro de recidiva da doença, dos quais quatro foram a óbito durante a internação, resultando num coeficiente de letalidade por criptococose de 36,1% no período. Todos os óbitos ocorreram em indivíduos HIV positivos. Vinte e seis (52%) pacientes seguiram em acompanhamento

  (32%) casos não houve acompanhamento dos casos.

  DISCUSSÃO Neste estudo observou-se a maior ocorrência de criptococose em pacientes do sexo masculino, na faixa etária economicamente ativa, com imunossupressão por HIV/aids e baixa contagem de CD4. Verificou-se uma letalidade de 36,1% com maior ocorrência de óbito nos pacientes acima de 40 anos.

  Estudos realizados no Brasil apontam para a ocorrência de criptococose

  6,7,12,13

  predominantemente no sexo masculino, numa faixa etária média de 20 a 49 anos . Os resultados encontrados vão ao encontro desses estudos, mostrando uma proporção de casos de criptococose entre homens e mulheres de 5:1 com ocorrência na mesma faixa etária.

  A maior frequência da doença no sexo masculino pode ser explicada, em parte, pela maior prevalência de HIV/aids nesse grupo, no qual a criptococose se caracteriza como condição oportunista e, em alguns casos, doença definidora de aids. Segundo o Ministério da Saúde, no período de 2007 a 2017, foram notificados no SINAN um total de 131.969 (67,9%) casos de infecção por HIV em homens e 62.198 (32,1%) casos em mulheres, sendo a proporção de homens com infecção por HIV 2,5 vezes maior que nas mulheres no ano de

  14

  2016 . Alguns estudos apontam para um possível fator de proteção hormonal das mulheres,

  12

  semelhante ao que ocorre com a paracoccidioidomicose . Estudo aponta que apesar da maior ocorrência de criptococose em homens, as mulheres que desenvolvem meningoencefalite têm

  15 pior prognóstico .

  No Brasil, a criptococose ocorre principalmente como condição oportunista, sobretudo

  12136

  nos casos de aids , fato este corroborado pelo presente estudo. A meningite criptocócica representa a quarta doença definidora de AIDS mais comum e a segunda mais prevalente

  6

  4 a 6 % dos pacientes com aids desenvolverão criptococose durante sua vida. Há estimativas que a doença ocorra como primeira manifestação oportunista em cerca de 4,4% dos casos de

  16 aids no Brasil .

  No presente estudo, um quarto dos pacientes tiveram o diagnóstico de infecção por HIV durante o adoecimento por criptococose. Este achado evidencia um quadro de imunossupressão avançada dos pacientes, que pode ser verificada pela baixa contagem de

  6 CD4, e agravada pela não utilização de TARV, como já mencionado por Mora et al .

  Nos casos de criptococose em imunossuprimidos sem retrovirose, as condições predisponentes mais comuns mencionadas são transplante de órgãos sólidos, lúpus eritematoso sistêmico, presença de outras condições crônicas e uso prolongado de

  678

  corticoides . Neste estudo, as duas condições imunossupressoras, com exceção da aids, encontradas foram o uso de corticoterapia e deficiência de linfócitos de CD10, reforçando

  67815 outros achados de estudos .

  Estudos descrevem elevada ocorrência de criptococose em crianças e adultos jovens nas regiões Norte e Nordeste do Brasil, consideradas regiões endêmicas para a doença e com

  17

  altos coeficientes de letalidade . Numa pesquisa realizada em Centro de Referência do Piauí verificou-se que a ocorrência de criptococose em pacientes sem retrovirose se deu principalmente em indivíduos menores de 20 anos e naqueles maiores de 50 anos,

  918

  principalmente na sexta década de vida . No período do estudo atual, foram identificados apenas dois casos de criptococose em crianças, nos quais ambos evoluíram com alta hospitalar.

  Nos demais pacientes imunocompetentes, a doença se deu em adultos jovens, contrapondo-se àqueles resultados.

  A meningite criptocócica foi a apresentação clínica mais presente, nos quais cefaleia, febre e vômito foram os sinais e sintomas mais frequentes. Outros achados como: perda de importante achado para a presença de hipertensão intracraniana, este fato também foi descrito

  810 em outras séries de casos de criptococose publicados no Brasil .

  O tratamento medicamentoso para a criptococose é realizado em três fases: indução, consolidação e manutenção, que visam a negativação ou redução efetiva da carga fúngica, manutenção da negatividade micológica e normalização de parâmetros clínicos e laboratoriais,

  2

  e prevenção de recidivas, respectivamente . As drogas disponíveis para tratamento da criptococose são: anfotericina B desoxicolato, anfotericina B formulações lipídicas (complexo

  219

  lipídico e lipossomal), fluconazol e fluocitosina . Nos casos analisados o tratamento mais utilizado foi anfotericina B associado à fluconazol, seguido por anfotericina B isolada.

  Ressalta-se o fato de não se ter flucitosina disponível para uso no Brasil. A Organização Mundial de Saúde recomenda o manejo da criptococose com terapia de indução de pelo menos duas semanas de anfotericina B associada à fluocitosina ou fluconazol, e continuidade

  19 do fluconazol nas fases de consolidação e manutenção .

  Estudo realizado em centros de referência da África mostrou que terapia oral, com associação de altas doses de fluconazol e fluocitosina, e esquemas terapêuticos mais curtos (uma semana) de anfotericina B associada a fluocitosina ou fluconazol não são inferiores ao tratamento convencional com duas semanas de anfotericina B. Esquemas que utilizaram fluocitosina tiveram melhor desempenho: uma semana de anfotericina B mais fluocitosina foi associado maior sobrevida e menor mortalidade, quando comparada ao esquema com

  20 fluconazol, além de apresentar menor ocorrência de eventos adversos, sobretudo anemia .

  A maior prevalência de óbito ocorreu nos indivíduos nas faixas etárias acima de 40 anos, sendo maior também naqueles que foram submetidos à Intubação Orotraqueal (IOT), hemodiálise e àqueles que estiveram internados em Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Estudos mostram a maior ocorrência de óbito em indivíduos que tiveram diminuição do nível

  89

  8

  que pode ser resultado da resposta infamatória induzida pelo agente no SNC . Rigidez de nuca e déficit neurológico focal foram descritos como fatores associados à maior chance de evoluir

  9

  a óbito em pacientes com criptococose no Piauí , porém estes fatores não tiveram significância estatística no presente estudo. Neste estudo verificou-se uma letalidade de quase 40%, resultado que vai ao encontro com outros estudos realizados no Brasil, onde a mesma

  31213678 varia de 22% a 72,9% .

  Aqui ainda foi possível verificar tendência de aumento nos casos de criptococose diagnosticados no HSJ. Atribui-se este fato ao aumento dos casos de HIV/aids ocorridos no Ceará nos últimos anos, uma vez que os métodos diagnósticos de infecção por criptococose utilizados pela instituição não sofreram mudanças no período de estudo.

  As principais limitações desse estudo foram a não localização de alguns prontuários e a ausência de algumas informações relevantes naqueles analisados, tais como, resultados de exames e a não mensuração do tempo dos sinais e sintomas no momento da admissão.

  CONCLUSÃO Verificou-se que o padrão de adoecimento e a letalidade por criptococose em hospital de referência no Ceará segue padrão semelhante ao descrito em literatura em outras regiões do

  Brasil, no qual o acometimento é predominantemente em indivíduos do sexo masculino, em faixa etária economicamente ativa, e com imunossupressão de base ocasionada principalmente pela infecção por HIV/aids.

  AGRADECIMENTOS Aos profissionais do Laboratório de Microbiologia e do Serviço de Atendimento Médico e Estatística (SAME) do Hospital São José. concessão de bolsa de mestrado acadêmico. REFERÊNCIAS 1. Kwon-Chung KJ, Bennett JE, Wickes BL, Meyer W, Cuomo CA, Wollenburg KR, et al.

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6. LIMITAđỏES

  Na etapa 1, onde trabalhamos com dados secundários oriundos do SIM, a principal limitação foi a qualidade dos dados disponibilizados. Algumas variáveis, como estado civil, escolaridade e ocupação continham muitos campos não preenchidos, o que gera fragilidade na determinação de um perfil sociodemográfico fidedigno relacionado a mortalidade por criptococose.

  Vale ressaltar que por não ser uma doença de notificação compulsória e pelos diferentes desfechos e complicações ocorridos durante o período de internação, a criptococose acaba não sendo citada como causa básica dos óbitos nas declarações de óbito, principalmente nos casos em pacientes com infecção por HIV/aids. Por esse motivo optamos pela análise de mortalidade utilizando também as declarações em que a doença é citada como causa associada, como uma forma de diminuir as possíveis perdas.

  Na etapa 2 do estudo, realizada com os pacientes com diagnóstico de criptococose no Hospital São José a principal limitação foi o acesso a alguns prontuários, uma vez que:

  1. Alguns pacientes identificados nos registros do laboratório de microbiologia não tiveram os prontuários identificados no SAME e não entraram no estudo.

  2. Alguns prontuários encontrados não tinham qualquer registro sobre o diagnóstico ou ocorrência de criptococose nos pacientes.

  3. Muitos prontuários estavam guardados em local designado como Arquivo Morto, arquivados de modo desordenado fora do hospital. Além dos prontuários que não foram encontrados, outra limitação importante foi a ausência de informações relativas ao tempo de sinais e sintomas apresentados no momento da admissão, assim como a ausência de resultados de exames laboratoriais e de imagens realizados durante a internação.

7. CONSIDERAđỏES FINAIS

  Durante a revisão de literatura sobre a temática para a redação do projeto de pesquisa, deparamo-nos com a ausência de estudos que descrevessem a epidemiologia da criptococose no Brasil. Encontramos muitos estudos que abordavam os aspectos moleculares do fungo, perfil de resistência a antimicrobianos, assim como o isolamento do fungo no ambiente. Foram encontradas publicações, principalmente de séries de casos realizados nas regiões Sul e Sudeste do país, o que não se pode generalizar para as demais regiões do território por diferenças ambientais e socioeconômicas. Esses fatos geraram inquietação e nos instigaram a desenvolver uma análise da mortalidade relacionada à criptococose no Brasil, que culminou com a produção do artigo Tendência temporal e distribuição espacial da mortalidade relacionada à criptococose no Brasil, 1999 a 2014.

  Esperamos que esta produção contribua com a disseminação do conhecimento da epidemiologia da criptococose no território brasileiro, servindo como base referencial para novas pesquisas realizadas na área por outros pesquisadores, assim como para o desenvolvimento de políticas de saúde relacionadas a enfermidade.

  O artigo, Padrões de morbimortalidade da criptococose em hospital de

  referência no Ceará, nos mostra o perfil clínico epidemiológico da ocorrência da

  criptococose no estado, tomando como base o hospital de referência para o tratamento de doenças infecciosas.

  Com esta pesquisa esperamos contribuir com o conhecimento para os profissionais de saúde atuantes no HSJ, assim como os demais profissionais do estado do Ceará, no sentido de que compreendendo a magnitude da doença, seu perfil clínico epidemiológico, e os fatores associados ao óbito, seja feita uma reflexão sobre as condutas e práticas atuais, com vistas a melhora da assistência e manejo dos pacientes com criptococose.

  Esperamos que este estudo estimule outros pesquisadores para o desenvolvimento de novos estudos, abordando outros aspectos da criptococose e assim contribuir para o desenvolvimento de políticas de saúde relacionadas a doença no estado do Ceará.

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  APÊNDICES APÊNDICE A - INSTRUMENTO DE COLETA DE DADOS

Magnitude de ocorrência, padrões de morbimortalidade e potenciais

fatores associados à gravidade de criptococose em hospital de referência

do Ceará.

  Identificação Prontuário:

  Ano do caso: Bloco 1

  • – Dados Sociodemográficos DN: / / Idade Sexo: [ ] 1-Masc; 2-

  Ocupação atual: _____ Fem Estado civil: [ ] 1-Solteiro; 2-Casado; 3-Divorciado; 4-Viúvo; 5- União estável Escolaridade: _____________________________

  Procedência: [ ] 1-rural; 2- Naturalidade:

  Urbano; 3-IND Endereço:__________________________________________________________ Cidade (UF) ____________________

  Bloco 3

  • – Dados clínicos

  Origem: [ ] 1-Casa; 2-Hospital; 3-Posto Data admissão: ___ /___/____ Saída:___/___/___ de saúde; 4-UPA; 5-IND

  Internação em UTI? [ ] 1-Sim; Dias de internação:

  Dias de UTI: 2- Não

  Queixa principal: Diagnóstico inicial: Foi intubado: [ ] 1-Sim; 2- Não; Glasgow _______ Diagnóstico por: [ ] Pesquisa; Material: _______________________________ ( / / ) [ ]Cultura; Material: _______________________________________________ ( / / ) [ ]Antígeno; Método: [ ] látex; [ ]FL. Material: ________________________ ( / / ) Espécie de criptococcus isolada:

  SINTOMAS: tempo em semanas Adinamia: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Perda de peso: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Kg: Tempo: Adenomegalia: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Lesões de pele: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Tipo de lesão: Tosse: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Hemoptise: [ ] 1;Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Dor torácica: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Tipo: Febre: [ ] 1-Sim; 2-Não; ____ºC Calafrios: [ ] 1-Sim; 2- Tempo:

  Não; Cefaleia: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Associada: [ ] Tempo: Característica: [ ] 1-intensa; 2-moderada; 3-leve foto/fonofobia

  Localização:

  Vômitos: [ ] 1-Sim; 2-Não 3-IND Tempo: Rigidez de nuca: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Sinais de Irritação meníngea: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Se sim, qual ? Convulsão: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo: Sinais focais: [ ] 1-Sim; 2-Não; 3-IND Tempo:

  

□ Diplopia; □Visão turva; □Amaurose; □Disartria; □Paresia de MMSS; □Paresia de MMII; □Marcha ataxica;

□Desorientação

  Outros sinais e sintomas:____________________________________________________________________________ _ ____________________________________________________________________________________ _____________ ____________________________________________________________________________________ _____________ ____________________________________________________________________________________ _____________ ____________________________________________________________________________________ _____________ ____________________________________________________________________________________ _____________ ____________________________________________________________________________________ _____________ HIV: [ ] 1-Positivo 2-Negativo Outra causa de imunodepressão:

  [ ] 1-Transplante de órgãos 2- Neoplasias Comorbidades: [ ] 1- Sim 2- Não Diabetes; 2- HAS; 3-DRC Outras:______________________________________________________________________________ _____________ ____________________________________________________________________________________ _____________ Bloco 4

  • – Dados associados a infecção por HIV Ano de diagnóstico da infecção HIV: Criptococose foi doença definidora de aids? [ ] 1-Sim; 2-Não Coinfecções:_________________________________________________________________________ _____________ ____________________________________________________________________________________

  _____________ TARV em uso: [ ] 1-Sim; 2-Não Uso regular: [ ] 1-Sim; 2-Não Se sim, Data do início _____/______/______; Tempo de tratamento:________________ Última Carga viral

  / / Último CD4

  / / Bloco 5

  • – Exames laboratoriais e de imagem

  

5.1 Sangue

  Admissão Alta Hemoglobina

  Hematócrito Leucócitos

  Linfócitos Plaquetas

  TGO TGP Albumina

  Fosfatase Alcalina LDH

  VHS

5.2 Líquor (diagnóstico e acompanhamento)

  / / / / / / / / Celularidade Neutrófilos Linf + Mon Proteína Glicose Hemácias Pressão T. China Pesquisa Cultura

5.3 TC, RMN de crânio e de tórax

  Presença de massa: [ ] 1-Sim; 2-Não Realce meníngeo: [ ] 1-Sim; Hidrocefalia: 2-Não [ ] 1-Sim;

  [ ] 2-Não Sinais de Hipertensão: [ ] 1-Sim; 2-Não Se sim: [ ] 1-Edema cerebral; 2-Desvio de linha média; 3- Outro:

5.4 Raio – X de tórax

  Normal [ ] Alterado [ ] Se alterado: [ ] 1-Intersticial; 2-Retículo nodular; 3-Condensação

  Local pulmão: [ ] 1-Difuso; 2- Localizado Comprometimento de pleura: [ ] 1- Sim; 2-Não

  Bloco 6

  • – Tratamento durante internação

  Anfotericina B Desoxicolato Isolada; [ ] 1-Sim 2-Não; Se sim, Dose diária:

  mg/dia Tempo de uso corrido (dias):

  Tempo de uso alternado: Início: / / Término: / / Duração:

  

Anf B Lipossomal Isolada: [ ] 1-Sim 2-Não; Se sim, Dose diária: mg/dia

  Tempo de uso corrido (dias): Início: / / Término: / / Duração:

  

Fluconazol IV isolado: [ ] 1-Sim 2-Não; Dose diária: mg/dia

  Início: / / Término: / / Duração: ESQUEMA COMBINADO

  [ ] Anf B (Dose diária: mg/dia ); [ ] Ambisome (Dose diária: mg/dia) +

  

Fluconazol (Dose diária: mg/dia); [ ] 1-Sim 2-Não;

Af B desox: Tempo de uso corrido (dias): Tempo de uso

  alternado:

  

Tratamento combinado:

  Início: / / Término: / / Duração:

  Dose _____mg/dl Início ___/___/____ Tempo de uso corrido (dias) Dose _____mg/dl Início ___/___/____ Tempo de uso corrido (dias)

  Profilaxia secundária (após 1 ano)

  [ ] 1-Sim 2-Não; Droga utilizada:_____________; Dose diária: mg/dia Início: / / Término: / / Duração:

  Bloco 7

  • – Evolução e Desfecho do caso Derivação liquórica: [ ] 1-Sim 2-Não; Se sim, qual? Complicações: [ ] 1-Hidrocefalia; 2-Ventriculite; 3- Outra: Desfecho: [ ] 1-Alta 2-Óbito Data:______/______/______

  Se alta: [ ] 1-Alta sem sequela; 2-Alta com sequela, qual?

  Teve recidiva? [ ] 1-Sim; 2-Não Observações:

  ANEXOS

  ANEXO A - PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP

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