A GENÉTICA NA IMUNOPATOGÉNESE DA NEFROPATIA DE IgA

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  Dissertação

  • – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina 2011/2012

A GENÉTICA NA IMUNOPATOGÉNESE DA NEFROPATIA DE IgA

  Tiago João Soares de Lemos Orientador: Dr. Jorge Malheiro Co

  • – Orientadora: Dr.ª Manuela Almeida

  Artigo de Revisão Bibliográfica

A GENÉTICA NA IMUNOPATOGÉNESE DA NEFROPATIA DE IgA:

  1 Tiago João Soares de Lemos

  

Endereço: Rua Poeta Adriano Correia de Oliveira nº293, 4435-778, Baguim do Monte

E-mail: tiago.lemos25@gmail.com Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

  • – Universidade do Porto Endereço: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto.

  Resumo

Introdução: A nefropatia de IgA (NIgA) é a glomerulonefrite primária mais comum

  e uma causa importante de insuficiência renal crónica terminal (IRCT). A sua etiologia primária não é conhecida mas várias observações são consistentes com uma contribuição importante da genética na sua imunopatogénese.

  

Objetivos: Este trabalho tem como objectivo a revisão dos mecanismos

  envolvidos no desenvolvimento da NIgA com particular atenção para a evidência de factores genéticos que possam contribuir para uma susceptibilidade aumentada para a doença.

  

Desenvolvimento: O mecanismo central implicado na patogénese da NIgA é a

  O-glicosilação incompleta na região flexível das IgA1. Os anticorpos IgG específicos para os glicanos da região flexível das IgA1 e os imuno complexos contendo estas IgA1 (ICs-IgA1) deficientemente galactosiladas são fatores chave para a deposição mesangial e para o desencadear da resposta inflamatória e lesão glomerular. A investigação da predisposição genética baseia-se fundamentalmente em estudos de linkage e de associação. Estudos de linkage de Genoma Completo têm sido empregues para estudar as formas familiares de NIgA e identificaram ligação significativa ou sugestiva para vários loci, no entanto não contêm genes candidatos óbvios e nenhum gene causal foi identificado até à data. Vários estudos de associação de genes candidatos foram publicados para estudar a forma esporádica da NIgA, no entanto carecem de uma amostra significativa e de replicação independente. Os estudos de associação de Genoma Completo (GWAS) são uma nova abordagem que oferece ferramentas promissoras para elucidar a base genética da NIgA.

  

Conclusões: A NIgA é uma doença complexa e, embora haja uma contribuição

  clara de factores genéticos na susceptibilidade, ainda não se sabe ao certo a extensão do papel da genética nesta patologia. Estudos posteriores são necessários para confirmar os recentes avanços no conhecimento da imunopatogénese da NIgA e, com o rápido progresso da investigação genética, irão certamente contribuir para a identificação de genes específicos da doença.

  

Palavras-chave: Nefropatia de IgA; Imunopatogénese; Genética; Estudo de

  associação de Genoma Completo

  Abstract

Introduction: IgA nephropathy (IgAN) is the most common primary

  glomerulonephritis and an important cause end-stage renal disease (ESRD). Its etiology is not known, however, several observations led to consider an important genetic contribution to its immunopathogenesis.

  

Objectives: The aim of this work is to do a revision on the mechanisms that lead

  to IgAN with particular focus on the genetic evidences that may contribue to higher susceptibility for the disease.

  

Discussion: The incomplete O- glycosylation on the hinge region of the IgA1 is

  the main mechanism for the IgAN pathogenesis. The specific IgG antibodies for the glycans on the hinge region of the IgA1 and the immune complexes that contain these IgA1 (IgA1-ICs) poorly glycosylated are key factors for the mesangial deposition, the inflammatory response and consequently the glomerular lesion. The genetic predisposition is investigated using linkage and association studies. Genome-wide linkage studies have been use to study the familiar forms of IgAN which found significant or suggestive connection for some loci, despite there are no obvious candidates and none causal gene. A lot of association studies have been used to study the sporadic IgAN but the majority had a small sample size and lack of independent experimental replication. Genome-wide association studies are a new approach that offers important tools for the discovery of the genetic base of IgAN.

  

Conclusions: IgAN is a complex disease and, despite unequivocal contribution of

  the genetic factors for its susceptibility, there are still no data for the extension that these provoke. More studies are necessary to confirm the newly data on the IgAN immunopathogenesis and, with the rapid progression on the genetic science, specific genes for the disease will be probably found.

  

Keywords: IgA nephropathy; Immunopathogenesis; Genetics; Genome-wide

  association study

  Resumo

  20 Deposição mesangial de ICs-IgA1

  31 Reflexão sobre a genética na NIgA e perspetivas futuras

  28 Estudos de associação de Genoma Completo

  27 Estudos de associação de genes candidatos

  26 Estudos de linkage de Genoma Completo

  25 Predisposição genética da Nefropatia de IgA

  24 Progressão ou resolução da lesão glomerular

  23 Ativação do complemento

  23 Ativação das células mesangiais

  21 Consequências da deposição mesangial de ICs-IgA1

  17 Clearence da IgA na NIgA

  1 Abstract

  15 Anticorpos anti-glicanos reconhecem IgA1-DG

  13 Alterações na imunidade da mucosa e o eixo mucosa-medula óssea

  13 O-glicosilação aberrante das IgA1 na NIgA

  12 Imunopatogénese da Nefropatia de IgA

  9 Síntese e catabolismo

  9 O-glicosilação

  9 Subclasses

  9 Estrutura

  7 IgA em humanos

  3 Introdução

  33 Índice

  Conclusões

  36 Agradecimentos

  37 Bibliografia

  38

  Abreviatura e Símbolos

  C1GALT1 - Core 1 β1,3-Galactosiltransferase

  CM - Células mesangiais Gal - Galactose GalNAc

  • – N-acetilgalactosamina GWAS
  • – Estudos de associação de Genoma Completo

  ICs

  • – Imuno complexos

  ICs-IgA

  • – Imuno complexos contendo IgA IgA1
  • – Imunoglobulina A do isotipo 1 IgA>– Imunoglobulina A1 deficientemente galactosilada IgAm
  • – Imunoglobulina A monomérica
  • – Imunoglobulina A polimérica IgAS
  • – Imunoglobulina A secretória

  IRCT

  • – insuficiência renal crónica terminal NeuNAc
  • – Ácido N-acetilneuramínico
  • – Nefropatia de IgA RIgAp
  • – Recetor de imunoglobulina A polimérica SNPs - Polimorfismos nucleotídicos simples ST6GalNAc2 -

  α2,6-GalNAc-Sialiltransferase2

  Introdução

  A Nefropatia de IgA (NIgA) é a forma mais comum de glomerulonefrite primária

  

  e uma causa importante de insuficiência renalFoi descrita primeiramente por Berger e Hinglais em 1968 baseada nos achados característicos de deposição mesangial difusa de IgA e IgG contendo imuno complexos associada a

  

  O diagnóstico de NIgA requere biópsia para observação do córtex renal por

  

  técnicas imunohistoquímicas IgA é a imunoglobulina predominante ou única depositada no mesângio glomerular. É exclusivamente da subclasse IgA1 e

  

  aparece tanto nas formas monomérica como poliméricaEm cerca de 75% dos doentes podem ser detetadas IgG, IgM ou ambas. C3 é normalmente encontrado nas áreas com IgA juntamente com outros componentes da activação do

  

  A NIgA afeta indivíduos de todas as idades, sendo mais comumente

  

  diagnosticada nas segunda e terceira décadas de vidAfeta os dois sexos com

  

  uma incidência maior nos homens (razão homem/mulher de 2 a 6:1) Proteinúria

  

  assintomática e hematúria são apresentações clínicas característicHematúria macroscópica indolor é frequente em crianças e normalmente apresenta-se concomitantemente com infeções do trato respiratório superior ou do sistema

  

  NIgA é uma doença crónica com impacto significativo para muitos doentes. Embora seja uma doença de progressão lenta, cerca de 25-50% dos doentes progridem para insuficiência renal crónica terminal (IRCT) 25 anos após o

  

  diagnósticoEm alguns países é responsável por 10% dos doentes a necessitar

  

  de terapia de substituição renalEntre os doentes que foram transplantados, cerca de 60 % desenvolve novamente a doença num período de 5 anos após a

  

  cirurgiaPor outro lado, cerca de um terço dos doentes entram em remissão clínica (resolução da hematúria microscópica e normalização dos valores de

  

  creatinina sérica) vários anos após a biópsia diagnóstica No entanto, o desaparecimento completo das IgA’s dos glomérulos foi documentado apenas

  

  raramente nestes doePor contraste, os depósitos imunes desaparecem dentro de 2 a 3 meses se rins de indivíduos com doença subclínica são transplantados para doentes com doença renal terminal devido a outras causas

  É

  mais prevalente em Asiáticos comparativamente com os Caucasianos, sendo

  

  Frequências elevadas também foram descritas em Americanos Nativos e na

  

  Oceâniae verificou-se que a prevalência não é tão rara como se pensava em

   No entanto, como o diagnóstico

  definitivo é feito por biópsia renal e as suas práticas e indicações variam nos

  

  É uma doença complexa com

  uma base genética que não obedece os padrões de herança Mendeliana. É provavelmente determinada pela ação de múltiplos genes e fatores ambientais que atuam independentemente ou através de interações complexas gene-gene e gene-ambiente. Os fatores de risco ambientais para NIgA continuam pobremente

  

  conhecidos Embora NIgA seja considerada uma doença esporádica, vários

  

  O clustering familiar, as profundas diferenças na prevalência entre as diferentes etnias e a variação interindividual no curso e prognóstico da doença apontam para a presença de fatores genéticos importantes na predisposição para

  

  IgA em humanos Estrutura da IgA A IgA é a imunoglobulina mais abundante no corpo e nas secreções mucosas.

  É estruturalmente similar à IgM. Ambas têm a capacidade de formação de polímeros onde as imunoglobulinas estão ligadas entre si por uma proteína de junção, a cadeia J. Posteriormente as IgA poliméricas ligam-se ao recetor epitelial de imunoglobulina polimérica (RIgp), comum aos dois isotipos, que medeia o

  

  Subclasses de IgA

  Existem duas subclasses de IgA, IgA1 e IgA2, podendo ambas apresentarem-

  

  se tanto nas formas monomérica (IgAm) como polimérica (IgA A IgA do soro é representada principalmente pela subclasse IgA1 (85% do total das IgA) na sua forma monomérica. Apenas uma pequena percentagem das IgA no soro (1-2%) se apresentam na sua forma polimérica. Já nas secreções mucosas a forma

  

  polimérica predomina (90%)A proporção de IgA1 e IgA2 nas mucosas reflecte a distribuição das células secretoras de IgA1 e de IgA2 pelos tecidos

  

  correspondO trato respiratório, glândulas salivares e lacrimais, e o trato intestinal superior contêm mais células secretoras de IgA1, enquanto há um predomínio ligeiro de células secretoras de IgA2 no cólon e no trato genital

  

  O-glicosilação da IgA1

  A diferença estrutural mais importante entre a IgA1 e IgA2 é a região flexível, onde a IgA1 tem uma estrutura única rica em prolina, serina e treonina, e possui

  

  cadeias características de oligossacarídeos ligadas a terminais O Existe outra forma distinta de glicosilação das proteínas, os carbohidratos ligados a terminais N. Os O-glicanos estão geralmente associados com proteínas de ligação à membrana e são menos frequentemente observados em proteínas secretórias, enquanto os N-glicanos são mais comuns e normalmente consistem em cadeias

  

  complexas ramificadasA IgA1 é uma das poucas proteínas que possui ambos os glicanos, ligados a terminais O e N. A região flexível da IgA1 está localizada entre os domínios CH1 e CH2 da cadeia pesada da molécula e é constituída por

  

  17 a 26 aminoácidos e nove locais potenciais de O-glicosilação Desses nove resíduos, normalmente não mais do que seis são glicosilados. Regiões

  

  flexíveis com quatro ou cinco glicanos são mais comuns As cadeias de açucares ligadas ao O são estruturas core 1 compostas por N-acetilgalactosamina (GalNAc - N-Acetylgalactosamine) em O-ligação com serina ou treonina. São normalmente extendidas com galactose (Gal) na configuração β1,3, que podem ser sialilados pela introdução do ácido N-acetilneuramínico (NeuNAc - N-

  

  ) A composição dos

  acetylneuraminic acid

  nas configurações α2,6 e/ou α2,3 O-glicanos é, assim, variável e cada indivíduo pode ter em circulação entre 10 e

  

  20 glicoformas diferentes e as formas prevalentes incluem o dissacarídeo GalNac-galactose e as suas formas mono ou di sialiladas (C,D e E da figura1)

  

  A IgA1 normal não contém ou contém poucos O-glicanos deficientemente galactosilados.

  Fig. 1 Estrutura dos O-glicanos na região flexível da IgA1

Fonte: Yu HH, Chu KH, Yang YH, et al. Genetics and Immunopathogenesis of IgA Nephropathy. Clinical Reviews in

Allergy and Immunology 2011;41:198-213.

  

VL variable region of light chain, VH variable region of heavy chain, CL constant region of light chain, CH1, CH2, CH3,

three domains of the constant regions of the heavy chain

  A síntese dos O-glicanos é iniciada pela adição de GalNAc a resíduos de serina ou treonina através da atividade da UDP-N-acetil-alfa-D-galactosamina: o polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferase (pp-GalNAc-Ts), especialmente pp-

  de resíduos de galactose e ácido siálico à GalNAc. A galactose é adicionada pela ação da enzima core1 β1,3-galactosiltransferase (C1GALT1 - Core 1 synthase,

  

glycoprotein-N-acetylgalactosamine 3-beta-galactosyltransferase ) coordenada

  com o chaperone específico (Cosmc co

  re 1 β3-Gal-T-

  specific molecular chaperone) e o NeuNAc é ligado à GalNAc pela α2,6-

  GalNAc-sialiltransferase2 (ST6GalNAc2 - Alpha-N-acetylgalactosaminide alpha-

  (figura 2).

  Fig. 2 Iniciação da biossíntese de O-glicanos

Fonte:Narita, Y. Kaneko, D. Kondo, S. Goto, M. Sakatsume, and F. Gejyo, 'The Genetic Susceptibility to Iga Nephropathy: A

Novel Functional Candidate Gene for Incomplete O-Glycosylation of Iga1', Kidney Int, 71 (2007), 379-81.

  As cadeias de O-glicanos estão provavelmente envolvidas na proteção da região flexível, que é vulnerável à digestão por inúmeras protéases produzidas

  

  por microrganismos patogénicos e também na manutenção da estrutura da

  

  molécula, mantendo a porção Fc espacialmente distante da porção FabA glicosilação variável da região flexível das IgA1 dá assim origem a várias propriedades químicas e biológicas únicas desta molécula, não compartilhadas pela IgA2.

  Síntese e catabolismo da IgA

  A maioria das IgA é produzida nas mucosas, particularmente no intestino, e secretadas como IgA secretória (IgAS), com apenas uma pequena percentagem a entrar em circulação. A IgA em circulação é produzida maioritariamente na medula óssea com alguma contribuição do baço e gânglios linfáticos. A produção de IgA nestes dois níveis, mucoso e sistémico, está intrinsecamente ligada e regulada entre si, sendo interdependentes, constituindo o chamado “eixo mucosa-

  

  óss A IgA em circulação é catabolizada principalmente pelo fígado e leucócitos. A interação das IgA com os hepatócitos é mediada pelo recetor hepático de asialoglicoproteínas (ASGP-R - asialoglycoprotein receptor ) que reconhece o terminal galactose ligado ao N, assim como o terminal GalNAc nos glicanos

  

  As células mielóides expressam FcαRI (CD89), e foi proposto que a endocitose mediada por este recetor representa também uma via catabólica

  

  Imunopatogénese da Nefropatia de IgA O-glicosilação aberrante das IgA1 na NIgA

  Entre as anormalidades encontradas até à data no sistema imune IgA em pacientes com NIgA, a O-glicosilação aberrante na região flexível das IgA1 é o achado mais consistente e tem sido implicado como um mecanismo central no desenvolvimento da doença. Esta foi primeiramente proposta em 1993 por

  cadeia lateral de carbohidratos das IgA1 tinham défices de galactose. Estudos posteriores, demonstraram conclusivamente que a deficiente O-glicosilação das

  

  IgA1 é uma anormalidade característica da NIgA sendo rara nos indivíduos saudáveis. Uma anormalidade similar na galactosilação foi demonstrada pela produção de IgA1 in vitro por linfócitos tonsilares sugerindo que as amígdalas

  

  podem contribuir para a pool de IgA1 desgalactosiladas em circulação Estas imunoglobulinas aberrantes também foram identificadas na urina de doentes com NIgA mas não em doentes com proteinúria glomerular devido a outras causas que

  

  não NIgA Foi recentemente sugerido que a medição do defeito da O- glicosilação nas IgA1 usando o método de ligação à lectina poderá de fato oferecer uma alternativa não invasiva à biópsia renal para o diagnóstico de NIgA

  

  Os resultados desta galactosilação deficiente são IgA1 com O-glicanos truncados com terminais GalNAc ou GlaNAc sialilados que funcionam como

  

  antigénios Tn e sialil-Tn, respectivamente (figura 1 e 2Estas moléculas de IgA1 ligam-se menos eficazmente aos receptores ASGP-R com diminuição da

  

cleA IgA1 deficientemente galactosilada (IgA1-DG) tem uma afinidade

  aumentada para a matriz extracelular, como a fibronectina, colagénio tipo IV, o

  

  que promove a deposição glomerularTem uma tendência para se auto-agregar e formar complexos antigénio-anticorpo com IgG, que são específicas para os

  

  péptidos da região flexívelEstudos também demonstraram que estas IgA1 auto-agregadas ou integradas em imuno complexos induzem a proliferação mesangial, a ativação do complemento, alteram a expressão das integrinas, aumentam a resposta inflamatória e potenciam a síntese dos componentes da

  

  matriz extracelular A ligação da IgA às células mesangiais (CM) leva à síntese de citocinas pro-inflamatórias como IL-1, IL-6 e o fator de necrose tumoral

  

  α (TNF-α O mecanismo que leva à superprodução de IgA1 com O-glicosilação aberrante na NIgA ainda necessita ser elucidado. Estudos onde foram utilizadas células B circulantes imortalizadas demonstraram que este defeito surge devido à atividade reduzida da C1GALT1 e/ou à sialilação excessiva (e prematura) do GalNAc. Esta previne a adição de resíduos de galactose à cadeia lateral de glicanos e leva à

  

  interrupção da galactosilação dos resíduos core GalNAc Uma análise mais recente mostrou que combinações de haplótipos específicas em C1GalT1 e ST6GalNAc2 estão associadas à predisposição para a NIgA e prognóstico renal

  

  No entanto, a origem exata dos defeitos enzimáticos de glicosilação continua em debate e continua controverso se a desgalactosilação das IgA1 é uma consequência direta das alterações funcionais na atividade da C1GalT1/Cosmc e

  

  na estrutura e função das enzimas podem contribuir mas, apesar disso, nenhuma informação valida o papel destes polimorfismos genéticos no

  

  A IgA1 é produzida por células B maduras, enquanto a IgD, outro isotipo de imunoglobulina que possui cadeias laterais de O-glicanos, é sintetizada em estágios precoces do desenvolvimento dos linfócitos B. Recentemente, Smith et

  

al . demonstraram que a desglicosilação não era partilhada pela IgD e que o

  defeito na glicosilação surge num estágio avançado do desenvolvimento dos

  

  linfócitos B, sendo normal nas linhagens nativas nos doentes com NIgADeste modo as alterações da O-glicosilação apenas se tornam presentes após o estímulo antigénico e perturbações adquiridas na actividade enzimática devido a influências microambientais de citocinas secretadas por células T-helper na

  

  maturação e síntese das IgA também são Estas observações isolam os defeitos de O-glicosilação a determinado tipo de células específicas e indicam que o distúrbio primário é mais provavelmente secundário a uma imunorregulação aberrante do que propriamente a defeitos enzimáticos da

   Além disso, o mesmo grupo verificou que os familiares dos doentes com NIgA apresentam níveis mais elevados de IgA1-DG comparativamente com controlos saudáveis, apoiando uma predisposição genética para a glicosilação aberrante

  

  das IgAs com transmissão autossómica dominaUma vez que os parentes com níveis altos de IgA1-DG são maioritariamente assintomáticos, são necessários outros cofatores que contribuam para a formação de imuno

  

  À medida que estudos moleculares relativamente à O-glicosilação são efectuados é necessário ter em conta que apenas uma fracção pequena da IgA1 sérica é desgalactosilada, apenas uma proporção pequena de plasmócitos produtores de IgA1p sintetiza estas glicoformas de IgA1-DG e que doentes com NIgA produzem IgA1 perfeitamente galactosiladas em determinadas

  

  circunstânciAssim, o estudo de todas as células B circulantes, falhará na deteção das linhagens patogénicas, que estão muito provavelmente em

  

  Alterações na imunidade da mucosa e o eixo mucosa-medula óssea

  Várias anormalidades imunológicas que não defeitos na glicosilação das IgA1 têm sido observados em doentes com NIgA. Na NIgA existe uma tendência para um aumento de produção de anticorpos IgA1p, havendo em circulação anticorpos

  

  (IgA1p) contra vários antigénios sistémicos e mucosos Uma grande quantidade de plasmócitos produtores de IgA1p é encontrada na medula óssea e amígdalas de doentes com NIgA, e verifica-se uma síntese elevada de IgA1 por

  

  estas células em cultura Consistentemente com o aumento destes plasmócitos produtores de IgA em locais sistémicos, a imunização subcutânea ou intramuscular de antigénios sistémicos resulta numa resposta de IgA sérica exagerada em doentes com NIgA, predominantemente IgA1, com uma resposta

  

  de IgAp exagerada e prolongada Em doentes com NIgA a afinidade de maturação destas IgA1 circulantes é reduzida comparativamente com os

  

  controlos, tornando-a provavelmente menos efectiva imunologicamAssim, a produção exagerada de IgAp, característica da NIgA e um fator chave na produção de ICs-IgA, reside provavelmente em locais imunes sistémicos, como a medula óssea, sendo dependente da resposta a antigénios apresentados a nível

  

  sistémico e m No sentido de investigar a influência do local de sensibilização antigénica na O- glicosilação das IgA1, foi analisada a glicosilação das IgA1 do soro de doentes com NIgA e controlos, após a imunização subcutânea do toxóide tetânico (antigénio sistémico) e após uma infecção com H. pylori (antigénio mucoso). Foi demonstrado que tanto nos doentes com NIgA como nos controlos saudáveis, a IgA no soro contra a H. pylori é predominantemente polimérica, de baixa afinidade e desglicosilada (IgA com fenótipo mucoso), enquanto que a IgA contra o toxóide tetânico é de alta afinidade, normalmente glicosilada e do tipo monomérica (IgA

  

  de fenótipo sistémico) As razões para a diferente glicosilação das IgA1 nas mucosas e na medula óssea permanecem pobremente conhecidas. Apesar disso, este estudo indica que os níveis aumentados de IgA1 deficientemente glicosilados em circulação não são devidos a uma anormalidade primária nas vias de O- glicosilação dos linfócitos B, mas é antes uma consequência do aumento das

  

   O local inicial da apresentação antigénica IgA1 ‘tipo mucoso’ em circulação influencia em grande medida o fenótipo das células T e B, e apesar de um possível deslocamento, espera-se que tais plasmócitos continuem a produzir

  

  anticorpos do tipo mucoso mesmo em locais sistémicos A origem dos plasmócitos produtores destas IgA1p localizadas a nível sistémico é desconhecida. É possível que estes plasmócitos sejam provenientes das

  

  Quimiocinas e moléculas de adesão coordenam a migração dos plasmócitos. Os plasmócitos produtores de IgA têm padrões de tráfego relacionados com o

  

  local de produção Alterações no alojamento de linfócitos T e B na NIgA poderão explicar como plasmócitos derivados da mucosa passam a residir em

  

  locais sistémicosA suprar egulação da integrina α4β7 e dos recetores de quimiocinas CCR9 e CCR10 está associada à diferenciação e alojamento dos plasmócitos na lamina própria do intestino delgado, enquanto a expressão da integrina α4β1 e do recetor de quimiocinas CXCR4 está relacionada com a

   (figura 3). Fig. 3 Esquema do tráfego das células B entre a medula óssea e os tecidos linfoides

associados ao intestino (GALT) e à nasofarige (NALT)

Fonte: Yu HH, Chu KH, Yang YH, et al. Genetics and Immunopathogenesis of IgA Nephropathy. Clinical Reviews in Allergy

and Immunology 2011;41:198-213.

  Apesar das anormalidades no tráfego entre a mucosa e a medula óssea poderem desempenhar um papel importante na patogénese da NIgA, ainda existem poucos estudos que se focaram nesse assunto. Estudos para clarificar os mecanismos moleculares da resposta imune da mucosa anormal e respostas sistémicas anormais, bem como o tráfego dos plasmócitos no eixo mucosa- medula óssea são aguardados.

  Anticorpos anti-glicanos reconhecem IgA1-DG

  Enquanto a IgA1-DG, por si só, é insuficiente para produzir a NIgA, os anticorpos IgG e IgA1 podem desempenhar um papel importante na patogénese pela

  

  formação de imuno complexos contendo ISuzuki et al. mostraram que o soro e cultura de células B circulantes de doentes com NIgA contêm níveis elevados de anticorpos IgG contra os epítetos GalNAc da região flexível das IgA1

  

  desgalactosiladas Os níveis séricos destes anticorpos IgG específicos para os glicanos estão correlacionados com a proteinúria e com os níveis urinários de ICs-

  revelou uma substituição de aminoácido específica de alanina para serina na região variável da cadeia pesada das IgG1. Verificou-se que a mutação na região variável do gene IGH (IgG Vh) é mais frequente em doentes com NIgA

  

  comparativamente com os controlos saudáveis Esta substituição aumenta a

  

  Se estas mutações surgem de polimorfismos genéticos ou de hipermutações

  

  somáticas, ainda não foi esclaA formação destes imuno complexos pode igualmente representar o caso em que o anticorpo IgG correto se encontra

  

  no local errado no momento erExiste a especulação, sem evidências que a suportem, de que os anticorpos IgG anti-IgA1 podem ser de fato anticorpos produzidos especificamente para proteínas de superfície de agentes bacterianos ou virais durante infeções e que o reconhecimento das O-glicoformas deficientemente glicosiladas seja fruto da reactividade cruzada, um fenómeno

  

  Tal hipótese explica em parte a associação bem descrita entre a hematúria macroscópica e infeções do trato respiratório superior, normalmente tidas como

  

  patognomónicas de NIgA Níveis elevados de ICs-IgA1 circulantes estão associados a episódios de actividade clínica da doença, marcada por hematúria

  

  macroscópica Durante uma resposta normal a uma infeção, os níveis séricos de IgG (e IgA) específicas para o microrganismo aumentam. Em doentes com NIgA, é possível que uma proporção dos anticorpos anti-microbianos específicos para os glicanos se liguem erradamente a antigénios Tn e sialil-Tn das IgA1-DG presentes em circulação em níveis elevados, resultando na formação rápida de imuno complexos. Apesar da relação entre os níveis aumentados de ICs-IgA e episódios de hematúria macroscópica já ter sido demonstrada, qualquer envolvimento da mímica molecular na formação destes

   Estas importantes observações estabeleceram os anticorpos IgG antiglicanos como um fator de risco adicional para a doença e proporcionaram a formulação da hipótese dos imuno complexos circulantes na patogénese da NIgA. Foi, assim, (figura 4). Os níveis elevados de IgA1-DG constituiem o primeiro hit que, em combinação com um segundo hit independente, a produção de anticorpos antiglicanos, leva à formação de imuno complexos que se depositam nos glomérulos, produzindo

  

  Este modelo simples poderá explicar a ocorrência da NIgA familiar e esporádica. Enquanto na maioria dos casos os níveis elevados de IgA1-DG

  

  aparenta ser um fator de risco herdadoé possível assumir que a propensão para produzir anticorpos antiglicanos poderá resultar de um processo independente, estocástico, como mutações somáticas ou eventos ambientais (ex: infeção viral). Assim, a ocorrência deste segundo hit num doente com níveis elevados de IgA1 desgalactosiladas geneticamente determinados resultará numa

  produção de anticorpos antiglicanos é, por si só, também geneticamente determinada, e a sua cosegregação com os alelos de risco para as IgA1-DG numa mesma família produzirá uma NIgA familiar. Como as duas mutações serão herdadas independentemente, apenas um pequeno número dos membros da família vai herdar os dois alelos de risco, resultando no padrão de penetrância variável e de um pequeno número de indivíduos afetados, típico da NIgA familiar. A prevalência relativa de tais alelos de risco entre as populações poderá explicar

  

  

Fig. 4 Fatores contribuintes para a produção de ICs-IgA na NIgA

Fonte: Barratt J, Eitner F, Feehally J, Floege J. Immune complex formation in IgA nephropathy: a case of the

‘right’antibodies in the ‘wrong’place at the ‘wrong’time?*. Nephrology Dialysis Transplantation 2009;24:3620-3.

da IgA na NIgA

  Clearence

  A clearence hepática das IgA nos doentes com NIgA está diminuída. Além da interação comprometida das IgA1-DG com o recetor hepático ASGP-R, a grande massa molecular dos ICs-IgA1 também previne essa ligação uma vez que não permite a sua penetração através das células endoteliais fenestradas no espaço

  

  Defeitos na endocitose mediada pelos FcαRI (CD89) das células mielóides também podem afetar o clearence da IgA em circulação. A NIgA está associada a uma subregulação da expressão do CD89 nas células mielóides e a uma ligação

  

  Deposição mesangial de ICs-IgA1

  O papel dos ICs-IgA na patogénese da NIgA é suportado pela evidência da deposição mesangial difusa e generalizada de IgA, acompanhada normalmente da deposição da fração C3 do complemento e deposição variável de IgG e/ou IgM

  

  È razoável esperar que o tamanho e composição destes ICs afete as suas actividades biológicas. Fatores como forma molecular e quantidade de IgA1-DG

  

  número e localização dos glicanos na região flexível, concentração, isotipo, e

  

  afinidade dos anticorpos anti glicanopodem influenciar as propriedades dos

  ICs-IgA1, nomeadamente, a catabolização hepática e deposição mesangial

  

  O mecanismo de deposição dos ICs no mesângio na NIgA é pobremente conhecido. Apesar da acumulação de IgA no mesângio ser o conceito patogénico chave no desenvolvimento da NIgA, nem toda a deposição de IgA está associada

  

  ao desenvolvimento de glomerulonefrite A deposição de IgA não é necessariamente um fenómeno irreversível. Quando rins de doentes com NIgA foram transplantados inadvertidamente para doentes sem NIgA, os depósitos mesangiais de IgA desapareceram, e biópsias sequencias mostraram que a

  

  remissão clínica é acompanhada do desaparecimento de tais depósitos de Ig

  116

  . Não existem evidências que suportem o fato de que as IgA’s depositadas

  

  sejam directamente contra antigénios renaisPor outro lado, independentemente do recetor envolvido, existem evidências in vitro de que as células mesangiais são capazes de metabolizar as IgA por endocitose mediada por recetores, fenómeno

  

  conhecido como clearence mesangial Na NIgA, o acúmulo de IgA no mesângio ocorre uma vez que a taxa de deposição excede a capacidade de e/ou, de alguma forma, as IgA são resistentes ao clearence renal

  clearence

  

  (figura 5)Existem vários tipos de receptores de IgA nas células humanas: ASGP-R nos hepatócitos, RIgAp nas células epitelias, Fc-

  αR (CD89) nos

  

  monócitos, neutrófilos e eosinófilos e Fc- As α/µ nas células B e macr

  

  Recentemente demonstrou-se que o recetor da transferrina (CD71) liga-se às IgA1 poliméricas e que as CM humanas em proliferação expressam CD71, estando supra-regulado nos doentes com NIgA mas não nos controlos saudáveis

  

  O CD71 liga-se a IgA1p, não se liga a IgA2 e tem uma maior afinidade para

  

  as IgA pobremente galactosiladas e ICs- No entanto, não é claro se o CD71 é o único recetor envolvido na ligação dos ICs-IgA1 ou qual o seu papel

  

  direto na patogénese da NIgAAs células mesangiais humanas expressam RNAm para o recetor Fcα/µ após estimulação por IL-1, implicando outro recetor

  

  para a deposição de Se este recetor está supraregulado na NIgA ou, se a sua ligação às IgA desencadeia uma resposta inflamatória ainda terá que ser

  

  Aceitando que o processo de deposição não ocorre directamente contra nenhum antigénio, então a molécula de IgA possui características físico-químicas

  

  que promovem a deposição mesangial na NIgAParece provável que na NIgA o aumento dos níveis séricos de IC-IgA macromoleculares promova a deposição mesangial através de um sequestro mesangial não específico e dependente do

  

  Fig. al dos fatores que levam à formação ICs-IgA e deposição mesangial na NIgA Fonte: Barratt J, Smith AC, Molyneux K, Feehally J. Immunopathogenesis of IgAN. In; 2007: Springer; 2007. p. 427-43.

  Consequências da deposição de ICs-IgA1

  A extensão e a intensidade da lesão glomerular é extremamente variável. Até à data não se sabe quais componentes da resposta imune de IgA ou quais as características físico-químicas das IgA1 responsáveis por determinar a natureza da resposta glomerular à deposição de IgA. No entanto é claro que os fatores que promovem a deposição não desempenham necessariamente um papel central na resposta glomerular. Em modelos animais constatou-se que a deposição de IC-

  

  Ativação das células mesangiais

  Os ICs-IgA1 induzem nas proteínas celulares um padrão de tirosinas fosforiladas diferente consoante a sua massa molecular, distinguindo-se fundamentalmente em dois tipos de ICs: os de pequena massa molecular e grande massa molecular. Os ICs grandes são estimulatórios e aumentam fosforilação da proteína 37-kDa e diminuem a fosforilação das outras duas fosfo- proteínas major, 60 e 115kDa, enquanto os ICs com pequena massa molecular

  

  Os ICs-IgA1 dos doentes com NIgA ligam-se às células mais eficientemente

  

  Além disso os ICs circulantes com grande massa molecular estimulam a proliferação celular e a produção de citocinas e componentes da matriz

  

  extracelular O papel dos ICs-IgA1 nestas actividades é confirmada pelo fato de que os ICs depletados de IgA1 são desprovidos de tais efeitos

  

  estimulatórios Em contraste as IgA1 poliméricas deficientemente galactosiladas e livres ou ICs com uma massa molecular pequena não induzem

  

  proliferação de CM humanas in

  ICs do soro de doentes com NIgA induzem uma proliferação celular mais acentuado do que ICs com a mesma massa

  

  molecular de indivíduos saudávICs de doentes com NIgA colhidos durante episódios de hematúria macroscópica também induzem mais proliferação

  

  celular do que ICs colhidos durante uma fase latente da doeICs-IgA1 com níveis elevados de IgA1 deficientemente galactosiladas induzem proliferação mesangial a um grau mais elevado comparativamente com ICs contendo menores

  

  quantidades de IgA1 deficientemente galactosiladas Estes dados confirmam o papel central dos ICs-IgA1 na activação das CM e a importância do antigénio, IgA-DG, e do anticorpo, IgG e/ou IgA1 específicos para os glicanos da

  

  A NIgA não está geralmente associada a infiltração celular glomerular sugerindo que a lesão glomerular é realmente mediada por CM residentes activadas por ICs-IgA. A exposição a estes ICs provoca a secreção de componentes da matriz extracelular e TGF-

  β, altera a expressão de integrinas o que pode ter um papel importante na remodelação do mesângio depois da lesão

  

  glomerular Além disso, a activação das CM inicia uma cascata pro- inflamatória com a secreção de uma grande variedade de moléculas pró-

  

  inflamatórias e pró-fibróticas, como a IL-6 A expressão das cadeias D e B do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), uma proteína importante na patogénese da glomerulonefrite mesangioproliferativa, está supraregulada no glomérulo na NIgA e, em modelos animais, mostrou induzir marcadamente a

  

  Ativação do complemento

  A deposição de IgA1 é comummente associada à porção C3 do complemento mas raramente com C1q (um marcador da activação clássica do complemento),

  

  que indica a ativação do complemento pela via alternaA IgA humana pode também ativar o complemento pela via da lectina, tendo-se detectado a presença da lectina de ligação à manose (MBL), das serino-proteases associadas à MBL

  

  (MASP-1), C3 e C4 no mesângio de doentes com NIgA Além disso, presença de IgAS, MBL ou C4d em biópsias renais evidencia um papel importante

  

  da IgAS na activação do complemento pela via da lectina A deposição glomerular de MBL está associada a maior lesão renal, aumento da proliferação mesangial, proliferação extracapilar, esclerose glomerular, infiltração intersticial e

  

  uma proteinúria significativamente mais marcada Depósitos mesangiais de

  

  C4d também estão associados a uma menor sobrevivência A activação mesangial de C3 leva á geração do complexo C5b-9 que ativa as CM a produzir

  

  Progressão ou resolução da lesão glomerular

  Enquanto a deposição de IgA e a consequente inflamação glomerular são específicas da NIgA, os mecanismos subsequentes de lesão mesangial, seguidos de resolução ou esclerose progressiva são provavelmente genéricos, não se diferenciando substancialmente daqueles observados noutras formas de

  

  glomerulonefrite mesangioproliferativa crónica As CM têm uma grande capacidade de reconstituir a morfologia glomerular normal mesmo depois de alterações pronunciadas de proliferação mesangial. Por seu lado, o dano secundário nos podócitos é o fator crucial que determina quando a lesão

  

  mesangial evoluirá para uma resolução ou uma progrAo contrário das CM, os podócitos têm uma capacidade regenerativa muito pequena e as consequências do seu dano, proteinúria e glomeruloesclerose segmental, são

  

  Predisposição genética da NIgA

  A NIgA é uma doença complexa e ainda não se sabe ao certo a extensão do papel da genética nesta patologia. Como qualquer outra doença poligénica, é provável que interacções com o ambiente, mecanismos epigenéticos e interacções epistáticas entre genes, todas contribuam para a suscetibilidade para

  

  Várias observações são consistentes com uma contribuição genética importante. As diferenças de prevalência entre as várias etnias apontam para diferenças raciais de susceptibilidade, que certamente excedem qualquer

  

  diferença atribuída às práticas nefrológicasForam descritos vários casos de

  

clustering familiar da doença, nomeadamente nos EUA, Itália, Austrália e alguns

  são consistentes com uma transmissão autossómica dominante com penetrância

  

  incompleta Além disso, familiares de doentes com NIgA têm anormalidades urinárias e níveis circulantes de IgA mais elevados

  

  A descoberta dos genes de susceptibilidade para a NIgA terá um impacto importante a nível mundial. Particularmente, o desenvolvimento de biomarcadores da doença permitirá fazer o diagnóstico sem a necessidade de biópsia renal e facilitará o rastreamento de famílias para estudos de linkage. Poderão surgir novas abordagens terapêuticas mais dirigidas à doença, uma melhor estratificação do risco e a selecção de dadores adequados para transplante renal baseada em testes genéticos.

  Para mapear os genes de susceptibilidade podem ser utilizadas abordagens

  

  baseadas em genes candidatos ou no Genoma Completo A primeira requere a selecção e teste de marcadores polimórficos para um ou mais loci candidatos para estudos de linkage ou de associação. Em contraste, a última testa uma quantidade grande de marcadores polimórficos, normalmente, polimorfismos nucleotídicos simples (SNPs

  • single nucleotide polymorphisms), igualmente espaçados ao longo de todo o genoma, para associação (Estudos de associação de Genoma Completo – GWAS – Genome-wide association studies)

  

  ou ligação (Estudos de linkage de Genoma Completo) com a doença A abordagem baseada em genes candidatos e os estudos GWAS têm sido

  

  utilizados exclusivamente para a NIgA esporádicaenquanto os estudos de

  

  de Genoma Completo estudaram a forma familiar da NIgA

  linkage Estudos de linkage de Genoma Completo

  O linkage genético é um método pelo qual se estimam distâncias genéticas

  

  entre loNos estudos de linkage, os indivíduos relacionados são estudados por partilharem uma região do genoma. Este método é muitas vezes a primeira etapa na investigação genética de uma doença, pois uma das suas principais aplicações é a identificação de vastas regiões genómicas que contenham um ou mais genes responsáveis pela doença, mesmo na ausência de hipóteses

  

  biológicas previamente definidas A identificação da mutação que se encontra

  

  dentro desta região representa o maior desafio Têm sido empregues com sucesso no mapeamento de doenças Mendelianas e são pouco sensíveis para a estratificação da população. No entanto a sua utilidade em doenças complexas é

  

  limitada Primeiramente, enquanto são úteis para mapear genes raros com efeitos significativos na doença, são limitados para mapear variantes comuns com

  

  Os estudos de linkage de Genoma Completo deparam-se, na NIgA, com várias dificuldades que lhe são inerentes. Estão à partida limitados pela falta de um

  

  Mas o maior obstáculo assenta na falta de testes de rastreio não invasivos confiáveis na NIgA. Assim, os estudos de linkage estão limitados pela utilização de um fenótipo menos fidedigno, como a hematúria microscópica, ou pelo estudo de apenas indivíduos afectados. Como a hematúria microscópica é relativamente comum na população geral, o problema da classificação errada do fenótipo

  

  (phenotype missclassification) ocorre facilmente na ausência de biópsia renal A presença da heterogenicidade do locus também é um obstáculo pois limita a capacidade para mapear precisamente o intervalo da doença e para encontrar

  

  famílias adicionais em linkage para refinar este locusPor outro lado, alelos de susceptibilidade não codificados (mutações pontuais ou variantes genómicas estruturais em intrões ou regiões de promoção) podem contribuir para a doença e normalmente escapam à detecção, pois os rastreios mutacionais confinam-se

  

  Os estudos de linkage de Genoma Completo em famílias multiplex realizados até à data identificaram ligação significativa ou sugestiva para a NIgA nos loci dos

  

  

  cromossomas 6q22-23 (IGAN14q26-31 (IGAN2), 3p24-23 e 17q12-

  

  22 (IGAN3A ausência de ligação para estes loci numa família grande com

  

  Além disso, a maior parte dos intervalos em linkage detetados não contêm genes

  

  candidatos óbviEstudos de associação baseados em famílias estão a ser

  

  Estudos de associação de genes candidatos

  Os estudos de associação envolvem a colecção de casos esporádicos e um grupo controlo de indivíduos saudáveis não relacionados e determinam quando uma variante genética é observada em frequências diferentes nos casos e nos

  

  controlos Examinam polimorfismos apenas em genes específicos que são seleccionados baseado na hipótese a priori do seu envolvimento na patogénese da doença, e são muito sensíveis para a estratificação da população, testes

  

  múltiplos e viés de publicaçComo tal, a maioria dos estudos de associação baseados em genes candidatos presentes na literatura, não foram replicados

  

  posteriormente Estes estudos são limitados na detecção de variantes genéticas comuns. Podem assim identificar variantes com efeitos pequenos ou moderados e, comparativamente com os estudos de ligação, são menos sensíveis para a heterogenicidade do locus e para a classificação errada do

  

  fenótipo O maior problema destes estudos de associação é realmente a presença da estratificação da população, com a consequência de que os casos e controlos não terem sido recolhidos de grupos geneticamente homogéneos, tendo

  

  como viés resultados falsos posiA probabilidade de uma associação ser correta é aumentada pelo uso de uma amostra adequada, análise de genes biologicamente plausíveis, evidência de que a variante genética produz efeitos

  

  Numerosos estudos de associação baseados em genes candidatos foram realizados no sentido de identificar genes de susceptibilidade abordando genes

  

  candidatos, baseados na patogénese da doença e um número grande de

  

  No entanto, a frequência elevada da NIgA subclínica em indivíduos supostamente saudáveis leva a que a maior parte destes estudos estejam a examinar a expressão clínica da doença e não a susceptibilidade para a mesma e, por outro lado, a maioria dos genes candidatos têm sido estudados no contexto da

  

  progressão da doença e não da sua causalidade Além disso, devido ao nosso conhecimento limitado da imunopatogénese da doença, a maioria dos genes candidatos foram testados baseados em evidências a priori escassas do

  

  seu envolvimento na patogénese da NIgA Os principais genes de susceptibilidade para a NIgA descritos na literatura estão resumidos na Tabela 1 de acordo com as vias imunológicas e biológicas conhecidas da patogénese da doença.

  IFNG interferon- γ, IL4 interleukin-4, PIGR polymeric immunoglobulin receptor, FCAR Fc α receptor, FCGR2A Fc γ receptor IIA, FCGR3A Fc γ receptor IIIA, FCGR3B Fc γ receptor IIIB, SELE E-selectin, SELL L-selectin, TNF tumor necrosis factor- α, IL1B interleukin-1β, IL1RN interleukin-1 receptor antagonist, C1GALT 1 core 1 β-1,3- galactosyltransferase, ST6GALNAC2 GalNAc α-2,6-sialyltransferase, SCGB1A1 secretoglobin, family 1A, member 1, SER-

PINB7 serine peptidase inhibitor, clade B (ovalbumin), member 7, ACE angiotensin I converting, MTR 5-

methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase

  FCGR2A, FCGR3A, FCGR3B Moléculas de Adesão 1q24.2 SELE; SELL Citocinas pró-inflamatórias 6p21.23 TNF 2q13

  IGHMPB2 immunoglobulin µ binding protein 2, TGFB1 transforming growth factor- β1, IL10 interleukin-10,

  HLA human leukocyte antigen,

  

Adapatado de: Yu HH, Chu KH, Yang YH, et al. Genetics and Immunopathogenesis of IgA Nephropathy. Clinical Reviews

in Allergy and Immunology 2011;41:198-213.

  Sistema renina-angiotensina 17q23.3 ACE* Stress oxidativo 1q43 MTR Tabela 1 Genes candidatos associados com uma predisposição genética para a NIgA e vias

biológicas envolvidas

  Estrutura renal Inibidores das serino-proteases

18q21.33 SERPINB7

  11q12.3 SCGB1A1 (Uteroglobulina CC10)*

  7p22.1 17q25.1 C1GALT ST6GALNAC2 Proteínas secretórias e deposição de IgA

  IL1B,IL1RN Glicosilação da IgA

  Imunidade Inata Recetores Fc 19q13.42 FCAR (CD 89)* 1q23

  A pesquisa de genes de suscetiblidade para doenças complexas tem apresentado dificuldades e, de uma forma não surpreendente, a qualidade destes estudos de associação de genes candidatos na NIgA é pobre e são inconclusivos

  IL4 Transporte transepitelial de IgA 1q32.1 PIGR

  IFNG 5q31.1

  IL10 12q15

  IGHMPB2* Citocinas 19q13.2 TGFB1 1q32.1

  Resposta imune e biológica Cromossoma Genes Referências Imunidade Adaptativa Apresentação antigénica 6q21.3 HLA- DRA, -DRB1 Mudança de classe das imunoglobulinas 11q13.3

  • Resultados controversos;

  Hsu

  

  

  

  

et al , em 2000, mostraram que, até à data, apenas 6/166 das associações

  reportadas foram replicadas em estudos de segu A maior parte destes estudos sofrem de uma amostra pequena inadequada para detetar loci com

  

  efeitos modestos, típico das doenças complexas O impacto da estratificação da população foi ignorado pela maioria dos estudos. Muitos estudos testaram diversas hipóteses (tanto polimorfismos múltiplos, fenótipos múltiplos ou modelos genéticos múltiplos) e não as corrigiram adequadamente. Outro grande problema consiste num número inadequado de SNPs para cobrir certas áreas

  

  genómicas candidatas Sendo assim, a grande percentagem de associações positivas significativas (77%) apresentadas pelos estudos efetuados pode, muito provavelmente, ser explicada pelo número grande de falsos positivos e um viés

  

  Estudos de associação de Genoma Completo

  Os estudos de associação de Genoma Completo (GWAS) são uma abordagem

  

  Durante os últimos anos, estes estudos identificaram uma quantidade grande de associações entre loci cromossómicos específicos e doenças complexas comuns

  

  Num estudo GWAS, é avaliado um mapa denso de SNPs (normalmente > 100,000 SNPs) ao longo de todo o genoma para associação com um traço de

  

  in Estes estudos têm a vantagem de ter a capacidade para detetar e corrigir o problema da estratificação da população. Outra vantagem importante

  

  assenta no fato de não se basearem no teste de genes candidatosDado que o nosso conhecimento sobre a patogénese da NIgA e progressão da doença é limitado, é plausível que as variantes genéticas de susceptibilidade ocorram em

  

  genes que não são considerados candidatos Um aspeto inerente a estes estudos é o enorme número de comparações feitas entre o genótipo dos indivíduos afectados e controlos, sendo a análise estatística um grande desafio

  

  Uma estimativa do número de indivíduos necessários para um estudo bem sucedido aponta para 1000 indivíduos nos casos e nos controlos e, coortes

   Os estudos GWAS são limitados à detecção de alelos de susceptibilidade relativamente comuns (>5% na população) que conferem um risco

  

  pequeno/moderado para a doeAlelos com efeitos ainda mais modestos

  

  podem ser detetados com amostras com maior número de indivíduo A NIgA é provavelmente uma doença comum causada por alelos comuns que individualmente têm um efeito pequeno/moderado, mas que em conjunto conferem um alto risco para a doença, o que facilita a detecção pelos estudos

  O primeiro estudo de associação de genoma completo realizado no Reino Unido conclui uma associação forte na região do MHC, no cromossoma 6p. Ambas as análises, baseada em famílias e caso-controlo, mostraram posteriormente associações consistentes nos loci para HLA-B, DRB1, DQA e

  

  Estes resultados sugerem que a região do HLA contém os alelos de susceptibilidade que predispõem à NIgA na população Europeia.

  Outro estudo GWAS estudou uma população Han Chinesa com replicação em coortes Chinesas e Europeias independentes. Identificaram três loci independentes no MHC (major histocompatibility complex), no cromossoma 6p21, assim como uma deleção comum no CFHR1 (complemente factor H-related1) e CFHR3 (complemente factor H-related3) no cromossoma 1q32 e um locus no

  

  cromossoma 22qEstudos posteriores são necessários para perceber quais genes pertencentes a esses intervalos com uma associação significativa estão implicados na patogénese e desenvolvimento da NIgA.

  Os estudos GWAS apenas recentemente estão a ser aplicados na NIgA. Esperam-se nos próximos anos inúmeros estudos com resultados promissores.

  Reflexão sobre a genética na NIgA e perspectivas futuras

  Tal como outras doenças imuno mediadas, a NIgA é uma doença geneticamente complexa. Embora haja uma contribuição clara de factores genéticos na susceptibilidade para a NIgA, genes específicos ainda não foram

  

  identificados Assim, a NIgA ilustra alguns desafios importantes inerentes à

  

  Uma questão particular centra-se no fato de que a identificação de indivíduos afectados requere biiópsia renal, um procedimento invasivo.

  Os estudos genéticos realizados aparentam suportar um papel importante da desregulação da resposta imune das mucosas, da glicosilação deficiente da IgA e dos auto-anticorpos específicos para os glicanos, entre outros factores, na patogénese da doença. No entanto, até à data, ainda não permitiram conhecimentos decisivos. Estudos posteriores serão necessários para confirmar os recentes avanços em correlação com as funções biológicas.

  A figura 6 exemplifica os possíveis mecanismos implicados no desenvolvimento e progressão da NIgA já apresentados anteriormente e estão assinaladas algumas das vias biológicas em que fatores genéticos poderão contribuir para a susceptibilidade para a doença.

  

Fig. 6 Possíveis mecanismos implicados no desenvolvimento e progressão na NIgA

Adaptado de: Yu HH, Chu KH, Yang YH, et al. Genetics and Immunopathogenesis of IgA Nephropathy. Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2011;41:198-213. ias biológicas em que fatores genéticos poderão contribuir para a susceptibilidade para a

  V GALT gut-associated lymphoid tissue, NALT nasopharynx-associated lymphoid tissue, M cells microfold cells, SIgA secretory IgA, TLR Toll-like receptors, PP Peyer's patches, LP lamina propria, DC dendritic cells, FTH follicular T helper cells, CSR class switch recombination, SHM somatic hypermutation, PC plasma cells, pIgR polymeric immunoglobulin receptors, pIgA1 polymeric IgA1, IL-6 interleuin-6, TNF- α tumor necrosis factor-α, TGF-β transforming growth factor- β, PDGF platelet-derived growth factor, MC mesangial cells, Neu neutrophils, MΦ, macrophages

  Apesar de todos os desafios implicados, o progresso rápido no campo da genómica combinado com os recentes avanços na pesquisa de biomarcadores para a NIgA vai certamente acelerar os esforços na identificação de genes

  

  específicos Hoje é possível o rastreio rápido e custo-efetivo do genoma humano com mais de 1 milhão de polimorfismos o que permite uma análise

  

  extensa do genoma e a execução eficiente de estudos GWAS Além destes estudos GWAS, várias abordagens genómicas estão a ser desenvolvidas e integradas na investigação da NIgA com o propósito de identificar genes de suscetibilidade. Estas incluem estudos da variação do número de cópias (CNV -

  

Copy Number Variants ), expressão génica de genoma completo (genome-wide

  

gene expression ) e o sequenciamento de todo o genoma (whole-genome

  

  ) A integração da informação proveniente desses estudos com as

  sequencing

  abordagens GWAS permitirão uma melhor definição de defeitos funcionais

  

  Conclusões

  A nefropatia de IgA é a glomerulonefrite primária mais comum e uma causa importante de IRCT. A característica mais importante da NIgA é a deposição predominante de IgA1 polimérica, acompanhada de proliferação mesangial.

  Na última década tornou-se claro que um dos factores centrais na patogénese da doença é formação de ICs-IgA circulantes com propensão para a deposição mesangial, activação das CM e lesão glomerular. A O-glicosilação aberrante da região flexível das IgA1p é a característica central na formação destes ICs-IgA1. Outras alterações importantes que contribuem para a formação destes ICs-IgA1 foram identificadas. Respostas imunes anormais da mucosa estão associadas a um aumento da resposta sistémica de IgA, que resulta em níveis séricos elevados desta IgA1, polimérica e desgalactosilada. O tráfego anormal de leucócitos no eixo mucosa-medula óssea e entre órgãos linfóides sistémicos pode também contribuir para o aumento dos níveis de IgA1p, do tipo mucoso, em circulação. Os auto-anticorpos específicos para os glicanos da região flexível das IgA-DG com a formação de ICs são considerados um segundo hit e um fator patogénico chave no desenvolvimento da doença. Várias teorias tentam explicar a etiologia destes auto-anticorpos, sem haver dados consistentes que suportem cada uma delas.

  Fatores genéticos são considerados como preponderantes no desenvolvimento e progressão da NIgA. A nefropatia de IgA é estudada fundamentalmente através de estudos de linkage e de associação. Durante as últimas décadas foram realizados centenas de estudos que forneceram conhecimentos acrescidos acerca da patogénese da doença e vários loci e genes candidatos têm sido implicados na susceptibilidade para a doença. No entanto, a investigação de doenças humanas onde a contribuição genética é complexa depara-se com desafios inerentes importantes e o significado patogénico destas descobertas continua obscuro e mutações específicas causadoras de doença ainda não foram identificadas. Estudos posteriores são necessários para confirmar os recentes avanços no conhecimento da imunopatogénese da NIgA. O progresso rápido no campo da genómica combinado com os recentes avanços na pesquisa de biomarcadores para a NIgA vai certamente acelerar os esforços na identificação de genes específicos da doença.

  Agradecimentos

  Agradeço, principalmente à minha família, que me proporcionou as bases familiares, educativas e formativas que me permitiram chegar até este ponto da minha formação académica. Por sempre me ter sempre acompanhado, guiado e me apoiado incondicionalmente em todas as minhas decisões.

  Agradeço a todos os meus amigos por terem compreendido os desafios que este trabalho e último ano do curso me proporcionaram, incentivado e transmitido a calma, a força e a confiança necessárias nos momentos mais difíceis. Um agradecimento muito especial ao colega e amigo, José Barros por todo o apoio e dedicação.

  Por fim, agradeço ao Dr Jorge Malheiro e à Dra Manuela Almeida pela orientação que me deram para a realização deste trabalho e pela revisão final do mesmo.

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