Perfil lipídico convencional e não convencional em idosos com doença de Alzheimer

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FACULDADE DE MEDICINA DA UFMG PERFIL LIPÍDICO CONVENCIONAL E NÃO CONVENCIONAL EM IDOSOS COM DOENÇA DE ALZHEIMER Cláudia Bandeira de Melo França Belo Horizonte -MG Novembro / 2011 CLÁUDIA BANDEIRA DE MELO FRANÇA 2 PERFIL LIPÍDICO CONVENCIONAL E NÃO CONVENCIONAL EM IDOSOS COM DOENÇA DE ALZHEIMER Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG, como requisito à obtenção do título de Mestre em Ciências Clínicas (área de concentração em Saúde do Adulto) Orientadora: Profa. Valéria Maria de Azeredo Passos Co-orientadora: Profa. Maria das Graças Carvalho Belo Horizonte - MG Novembro / 2011 Apoio financeiro: CNPq, GRANT Nº 477147/2010-0 3 Instituições participantes Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto, Faculdade de Medicina da UFMG, Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Farmácia da UFMG, Instituto Jenny de Andrade Faria - UFMG. RESUMO 4 A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais prevalente de demência, comum entre idosos de todo o mundo. Com prevalência estimada em 7% na população brasileira de idosos, trata-se de uma doença neurodegenerativa de etiologia multifatorial, originada por uma soma de componentes genéticos e ambientais. Com relação ao manejo da doença, ainda há necessidade de um maior conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos envolvidos e melhoria nos métodos de diagnóstico precoce, bem como nos esquemas terapêuticos. Os achados de autópsia mais marcantes na DA, em cérebros de pacientes acometidos pela doença, são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal. O envelhecimento é o principal fator de risco para DA. Outros fatores associados são baixa escolaridade e baixa demanda ocupacional, atividades física e mental reduzidas e trauma crânio-encefálico, além de fatores associados à doença vascular incluindo a hipercolesterolemia, hipertensão arterial, aterosclerose, doença arterial coronariana, tabagismo, obesidade e diabetes. Por ser a DA uma doença crônico-degenerativa e multifatorial, é hipótese deste estudo que mudanças do perfil lipídico de pacientes com esta doença podem constituir fatores de risco. Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo caracterizar a população com DA, comparada ao grupo sem a doença, com relação ao perfil lipídico, compreendendo a determinação dos perfis lipídicos convencional (colesterol total e fracionado e triglicérides) e não convencional [(apolipoproteínas A-I e B, além da lipoproteína(a)]. Participaram do estudo 49 pacientes com DA selecionados no ambulatório do Instituto Jenny de Andrade Faria do Hospital das Clínicas da UFMG, cujo diagnóstico foi definido por meio da aplicação de protocolo padronizado de avaliação multidimensional do idoso, elaborado pelo Centro de Referência do Idoso Prof. Caio Benjamin Dias-Hospital das Clínicas da UFMG. Para comparação foram também estudados 40 indivíduos sem DA, com idade, escolaridade e nível sócio-econômico similares aos pacientes com DA, participantes do grupo de terceira idade do SESC- Serviço Social do Comércio, os quais foram submetidos à avaliação clínica multidimensional e a 3 instrumentos de rastreio ( Mini Exame do Estado Mental, Teste de Fluência Verbal e Teste do Relógio) para afastar o diagnóstico de DA. Amostras de sangue foram obtidas de todos os participantes para a determinação dos níveis plasmáticos de apolipoproteína A-I (APOA-I), apolipoproteína B (APOB) e de lipoproteína(a) (Lp(a)), bem como para a determinação do perfil lipídico convencional. Contrariamente ao esperado, em relação ao perfil lipídico convencional, foi 5 observada uma diferença estatisticamente significativa em relação ao colesterol total (CT), triglicérides (TG) e lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) cujos níveis plasmáticos foram mais elevados no grupo sem a doença quando comparados aos valores apresentados pelo grupo de pacientes com DA. No entanto, com relação ao perfil lipídico não convencional, os resultados indicaram que não existem diferenças significativas entre os grupos com DA e sem a doença, nos níveis plasmáticos da APOA-I, APOB e Lp(a). Como a amostra do estudo foi pequena, não há como excluir a importância das alterações lipídicas na gênese da doença. Palavras chaves: Demência de Alzheimer, Perfil Lipídico, Apolipoproteínas, Colesterol. 6 ABSTRACT Alzheimer's disease (AD) is the most prevalent form of dementia, common among the elderly worldwide. With an estimated prevalence of 7% in the Brazilian elderly population,, it has aging is the major risk factor for AD. Other factors are associated with low education and low occupational demand, reduced physical and mental activities, brain trauma and factors associated with vascular disease such as hypercholesterolemia, hypertension, atherosclerosis, coronary disease, smoking, obesity and diabetes.As the DA is a multifactorial and a chronic degenerative disease the hypothesis of this study is that changes in lipid profile of patients with this disease may be risk factors. Thus, this study aims to characterize the population with AD, compared to those without the disease, with regard to lipid profile, including the determination of both the conventional (total and fractionated cholesterol and triglycerides) and non conventional lipid profiles [apolipoproteins A-I and B, and lipoprotein (a)]. The study included 49 patients with AD selected from the outpatient clinic of the Institute of Jenny Andrade Faria, Hospital das Clinicas, UFMG, whose diagnosis was defined by applying a standardized protocol and multi-dimensional assessment of the elderly, prepared by the Reference Center for the Elderly Prof. Benjamin Caio Dias-UFMG Hospital das Clínicas. For comparison there were also studied 40 subjects without AD, with age, education and socioeconomic status similar to patients with AD recruited from SESC - Social Service of Commerce, which underwent clinical multidimensional evaluation and three screening instruments (Mini-mental state, Category fluency test, Clock Drawing Test), to exclude the diagnosis of AD. Blood samples were obtained from all participants for the determination of plasma APOA-I, APOB and Lp(a) as well as for determining the conventional lipid profile. Contrary to expectation, for the conventional lipid profile, it was observed a statistically significant difference related to TC, TG and VLDL, whose plasma levels were higher in the group without the disease when compared to the group with AD. However, with regard to non conventional lipid profile, including plasma levels of APOA-I, APOB and Lp(a), no significant difference was observed between groups with AD and without the disease. As the study sample was small, the importance of changes in the conventional and non conventional lipid profiles in the genesis of the Alzheimer disease cannot be rule out. Keywords: Alzheimer´s disease, Lipid Profile, Apolipoproteins, Cholesterol and fractions. AGRADECIMENTOS 7 Às minhas queridas orientadoras Valéria Maria de Azeredo Passos e Maria das Graças Carvalho, pela dedicação, competência e profissionalismo que com tanto carinho me orientaram em mais esta jornada. Que Deus as recompense sempre. À minha querida amiga Gisele Gonçalves Santos, companheira de todas as horas; você estará sempre em minha mente e em meu coração. Ao Professor Edgar Nunes de Moraes que gentilmente nos cedeu o Ambulatório Jenny de Andrade Faria e os pacientes para nossa pesquisa. Sem ele não poderíamos levar adiante nossos projetos. À Professora Maria Aparecida, Geriatra do Ambulatório Jenny Faria, sempre solícita a nos ajudar em nossos projetos. Ao Dr. Humberto Abrão, que com tão boa vontade nos cedeu às instalações do seu conceituado Laboratório para que pudéssemos realizar as dosagens que compõem o perfil lipídico não convencional. Aos funcionários do Laboratório Humberto Abrão, Dr. Cláudio Castro Maciel e a técnica de laboratório Rosana Araújo, que prontamente se dispuseram a colaborar com as dosagens laboratoriais. Agradeço de coração. À técnica de laboratório, Eunice da Piedade, do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da Faculdade de Farmácia da UFMG, os meus sinceros agradecimentos pelo auxílio nas dosagens que compõem o perfil lipídico convencional. À Flávia Komatsuzaki, externo o meu profundo agradecimento pela orientação e realização das análises estatísticas que integram este estudo. 8 À PBH- Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, por ter me concedido um horário de atendimento para que eu pudesse me dedicar ao Mestrado; se assim não fosse seria difícil concluir este estudo. Aos meus amigos, conquistados ao longo da minha jornada, que não cobraram a minha presença, por compreenderem o meu envolvimento com as tarefas que me absorviam e exigiam maior dedicação, aos quais apresento minhas desculpas. Ao meu marido Flávio Diniz, pelo amor, dedicação, força e apoio, o que me ajudou a superar os momentos de dificuldades, me fazendo perseverar e ir em frente. Aos meus filhos Felipe, André e Eduardo, razão do meu viver. São eles que me impulsionam, me dão garra para lutar para vê-los crescer com dignidade e bravura. À minha família maravilhosa: meus irmãos Henrique, Gilberto, Roberto e Júnior, cunhadas, sobrinhos e sobrinhas. Amo vocês, obrigada por tudo. Aos meus pais, minha mãe lutadora que já se foi mas continua como exemplo de força e determinação para todos nós; ao meu pai, exemplo de sabedoria: amo vocês. A Deus, elevo o meu pensamento em sentido de eterno agradecimento. LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS APOA-I APOB APOE APP AVC A COEP CT DA DCM DNA EDTA HDL IDL IL LDLc Lp(a) PET-SCAN PSEN 1 PSEN 2 RNM SESC SNC TCC TCLE TG TNF VLDL 2 3 4 Apolipoproteína A Apolipoproteína B Apolipoproteína E Proteína precursora beta-amilóide Acidente vascular cerebral Proteína beta-amilóide Comite de ética em pesquisa da UFMG Colesterol Total Doença de Alzheimer Déficit Cognitivo Mínimo Ácido desoxirribonucleico Ácido etilenodiaminotetracético Lipoproteína de alta densidade Lipoproteína de densidade intermediária Interleucina Lipoproteína de baixa densidade Lipoproteína a Tomografia por emissão de pósitrons Presenilina 1 Presenilina 2 Ressonância nuclear magnética Serviço Social do Comércio do Estado de Minas Gerais Sistema Nervoso Central Tomografia computadorizada do crânio Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Triglicérides Fator de necrose tumoral Lipoproteína de densidade muito baixa Alelo 2 Alelo 3 Alelo 4 9 10 LISTA DE FIGURAS, FLUXOGRAMA, TABELAS E GRÁFICOS FIGURAS Figura 1: Principais lesões na DA .17 FLUXOGRAMA Fluxograma 1: Etiologia da DA .18 TABELAS Tabela 1:Caracterização das variáveis sócio-demográficas entre grupos com e sem DA .45 Tabela 2: Comparação do perfil lipídico convencional e não convencional entre os idosos com e sem DA .45 Tabela 3: Comparação do perfil lipídico convencional das variáveis entre os grupos com e sem DA .46 Tabela 4: Comparação do perfil lipídico convencional e não convencional das variáveis categóricas entre os idosos com e sem a DA .49 FIGURAS Figura 1 : Box-plots do perfil lipídico convencional entre os idosos com DA e sem DA.46 Figura 2: Box-plots do perfil lipídico não convencional entre os grupos com e sem DA.48 Figura 3: Gráfico de Barras do perfil lipídico convencional categorizado entre os grupos com e sem a DA .50 Figura 4: Gráfico de Barras das variáveis categorizadas do perfil lipídico não convencional nos diferentes grupos com e s/ DA .51 11 SUMÁRIO RESUMO .4 ABSTRACT .6 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS.9 LISTA DE FIGURAS, FLUXOGRAMA, .10 TABELAS E GRÁFICOS.10 SUMÁRIO .11 1-INTRODUÇÃO.12 2-REVISÃO BIBLIOGRÁFICA.16 2.1 Demência de Alzheimer . 16 2.2 Fatores de risco para a DA. 19 2.3 Diagnóstico da doença de Alzheimer. 27 2.4 Biomarcadores do perfil lipídico na Doença de Alzheimer . 29 2.4.1 Perfil Lipídico Convencional (CT, HDL, LDLc, VLDL, TG) .29 2.4.2 Apolipoproteína A-I .31 2.4.3 Apolipoproteína B .34 2.4.4 Lipoproteína (a).35 3-OBJETIVOS.39 3.1 Objetivo geral . 39 3.2 Objetivos específicos . 39 4.1 Desenho do estudo e casuística. 40 4.2 Critérios de inclusão e exclusão. 40 4.3 Determinação do perfil Lipídico Convencional . 41 4.4. Determinação de lipoproteínas: apolipoproteína A-I, apolipoproteína B e lipoproteína (a) .43 4.6 Análise Estatística. 44 5-RESULTADOS .45 6- DISCUSSÃO.53 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .58 ANEXO 1-Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - Paciente. 73 ANEXO 2- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido – Responsável Legal . 75 ANEXO 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - Controle . 77 ANEXO 4 - Cálculo de amostra de um caso controle não pareado. 79 ANEXO 5 - Parecer do COEP . 80 12 1-INTRODUÇÃO A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo, que provoca alterações nas funções intelectuais. Está associada a declínio neurofuncional, distúrbios comportamentais e sintomas psíquicos e tem prevalência estimada em 7% da população brasileira acima de 65 anos (HERRERA et al., 2002). Apresentando como característica fenotípica central, a perda grave e progressiva de células neuronais e drástica degeneração sináptica, sobretudo nas porções mediais dos lobos temporais e no córtex parietal. Como consequência há perda grave e progressiva de funções cognitivas como memória, linguagem, atenção e localização espacial, dentre outras. A DA tem etiologia heterogênea, com várias possíveis causas, incluindo susceptibilidade genética, alterações metabólicas, processamento anormal de proteínas e déficits de neurotransmissores (MUNOZ & FELDMAN, 2000; SAMAIA & VALLADA FILHO, 2000; BARROS, et al., 2009). O Acesso em: 17 jul. 2009) 65 O Marechal Castelo Branco assumiu a Presidência da República em 15.04.1964. 116 A denominação do bairro remete à figura de Francisco dos Santos, o Chico dos Santos, dono de um rancho às margens do rio Machado onde ele administrava um entreposto de mercadorias, uma venda e uma pousada para os viajantes que comercializavam produtos através da estação de Fama (1896) da Estrada de Ferro Muzambinho e do barco que ia de Fama até a Cachoeira (ainda existente no rio Machado e próxima ao bairro). Segundo um de seus descendentes, Sr. João Esmeraldo Reis, nascido em 1932, figura de destaque no bairro, quando da construção de Furnas, a expectativa dos moradores é que a energia elétrica chegasse ao bairro. Até então apenas os moradores mais abastados do bairro eram sócios de uma pequena usina elétrica, inaugurada em 12 de abril de 1951.66 Em seu depoimento à pesquisadora, em estudo prévio sobre a comunidade atendida pela Fundamar, em 1994, Sr. João Esmeraldo relembrou as várias pontes construídas sobre o rio Machado, interligando o bairro do Chico dos Santos ao bairro do Coroado no município vizinho de Alfenas. Antes da construção da primeira ponte a travessia era de barco e para o gado era na água. Segundo o depoente, quando a primeira ponte foi construída, em torno de 1920, só aqueles que contribuíram para a obra tinham livre acesso. Os demais tinham que pagar para atravessar ou se valerem dos préstimos do barqueiro, Chiquinho Cordeiro. Depois que o rio Machado foi represado por Furnas, no bairro Chico dos Santos (1965?) a terceira ponte foi construída pela comunidade com ajuda de ambas prefeituras – Paraguaçu e Alfenas. O Sr. João Esmeraldo 66 O jornal “O Paraguassu”, Paraguaçu (MG), n. 496 de 15 abr. 1951 traz a notícia: “Inauguração da Luz Eletrica no Bairro Chicos dos Santos”. Segundo Sr. João Esmeraldo, eram vinte e dois sócios envolvidos na construção da usina de energia elétrica, captando as águas do ribeirão que deságua no rio Machado, no bairro Chico dos Santos. O responsável pela usina era Geraldo de Abreu, de Alfenas. 117 participou da construção da ponte de madeira amarrada com cipó, a base era de pedra e sua extensão era de 22m. Foi construída entre 25 de julho e 25 de agosto de 1967. Edição de “A Voz da Cidade” de 1º de outubro de 1967 confirma a informação de nosso depoente. Furnas só viria construir a ponte sobre o rio Machado, em substituição à antiga, já interditada, em 1981. O jornal “A Voz da Cidade” de 28 de março de 1981 refere-se a um convênio entre a Prefeitura Municipal de Paraguaçu e Furnas – Centrais Elétricas S/A para construção de obras para evitar o ilhamento de alguns produtores rurais, cujas propriedades localizam-se nas margens do lago de Furnas. Refere-se ainda à construção da nova ponte do rio Machado, de interesse direto dos moradores do Bairro dos Santos (bairro Chico dos Santos, em Paraguaçu) e do Coroado, no município de Alfenas, a ser executada diretamente por Furnas. Raro exemplo de publicação de memórias sobre um bairro rural do município de Paraguaçu, o livro “Memórias do Chico dos Santos”, de autoria de Edson Vianei Alves (1949-2002), sobrinho materno do depoente João Esmeraldo, registra suas lembranças sobre o rio Machado, ao tempo de seu pai, Joaquim Felipe: “No rio Machado, ele [o pai] pescava dourado, curimba, tubarana, piapava, mandi, bagre e lambari.” (ALVES, 2000, p. 34) Sr. José Cavaleiro, mais conhecido por Tonico Cavaleiro (1933), também nascido e ainda morador no bairro Chico dos Santos, lembra-se também das boas pescarias no rio Machado. Mas afirma que o represamento do rio facilitou muito a vida, pela facilidade de captação d‟água para a lavoura, 118 principalmente do alho, principal atividade do bairro na década de 50 a 60.67 Sr. Hélio Meirante, nascido em 1935, também nascido e ainda residente nas mesmas terras que foram de seus pais, às margens do rio Machado, lembra-se que seu pai perdeu três alqueires de terra e foi indenizado pelo valor nominal das mesmas. Seu irmão, Ademir de Souza Meirante, nascido em 1953, calcula em dez alqueires as terras perdidas por seu pai para Furnas. A chegada dos técnicos de Furnas no bairro é rememorada pelos irmãos Meirante: Foi uma coisa. Da moda que a gente nem esperava. Que antes a gente via passar, fazer a marcação, e ficava abismado de ver aquelas condução no meio do pasto. Que era para fazer a marcação, onde a água ia atingir. [.] Eles não explicava nada. Eles entrava [sic] no meio do pasto, com aqueles jipes, com aqueles aparelhos, marcando tudinho. Eles nunca veio [sic] aqui. (Depoimento do Sr. Hélio Meirante, 2009) Foi enchendo e foi acabando tudo. Se não vendesse [para Furnas] já perdia tudo. Lá no retiro, pra baixo do Matão, o rapaz não quis vender a casa, o terreno, de jeito nenhum. Não vendeu. Eu vi a casa, o terreno foi subindo, sumiu tudo. Perdeu tudo. [.] Que nem eles falou [sic]: „aqui tando cheio é nossa, tando seco é seu‟. (Depoimento do Sr. Ademir Meirante, 2009) Sr. Tonico Cavaleiro, quando indagado sobre a reação da população do bairro à chegada de Furnas, disse: “o povo achou bão [sic] e é bão [sic] até hoje”.68 67 O almanaque “O Sul-Mineiro Ilustrado” em reportagem intitulada “O Desenvolvimento de Paraguassú e a Administração Cristiano Otoni do Prado”, datado de 1941, informa sobre a cultura de alho no município, cuja produção “figura em primeiro logar no Brasil”. 68 Os depoimentos desses moradores ribeirinhos foram filmados por um grupo de educadores da Fazenda-Escola Fundamar, em 2009. Fragmentos de seus depoimentos foram incorporados a uma apresentação em PowerPoint integrante do instrumento de capacitação dos educadores, objeto dessa dissertação. 119 6.9. CINQUENTENÁRIO DE FURNAS: DUAS VERSÕES DISTINTAS Em 2000, a denúncia sobre as péssimas condições sanitárias do lago de Furnas era objeto do jornal “A Voz da Cidade”, em 1º de setembro. À época a preocupação era com o baixo nível das águas do lago, que prejudicava o turismo, principal fonte de renda da população lindeira. O jornal faz um paralelo entre os prejuízos daquele momento e aqueles sofridos à época da constituição do lago. E especula sobre as causas do rebaixamento do nível das águas, entre elas, a rivalidade entre o então presidente Fernando Henrique Cardoso e o governador Itamar Franco69, sobre a privatização de Furnas. Segundo essa versão, frente às ameaças do governador contra a privatização, o Presidente teria pedido à direção da empresa para esvaziar o lago. O jornal ainda noticia uma reunião de representantes da Associação dos Municípios do Lago de Furnas (ALAGO) com a diretoria da empresa em 28.11.2000, para encontrar soluções para as agressões ambientais que a represa vinha sofrendo, bem como recuperar o passivo que a empresa tinha com os municípios lindeiros: Diariamente são despejados no local, dejetos sanitários, industriais e agrotóxicos. A falta de infra-estrutura e a de uma política de utilização do Lago vem comprometendo o desenvolvimento da região, que aposta no turismo como uma das ferramentas para reverter a estagnação econômica. (A VOZ DA CIDADE, 12 set. 2000, p. 1) Em 2007, ano do cinqüentenário de Furnas, o jornal Estado de Minas, de Belo Horizonte, trouxe dois artigos sobre o evento, que evidenciam opiniões distintas sobre os impactos gerados pelo empreendimento. 69 O governador Itamar Franco e o Presidente Fernando Henrique Cardoso assumiram seus respectivos cargos em 1999. O Presidente iniciava então seu segundo mandato. 120 Luiz Neves de Souza, mestre em turismo e meio ambiente, em artigo intitulado “Os 50 Anos do Lago de Furnas”, denuncia a ausência de políticas públicas que canalizassem esforços voltados à preservação ambiental e também de projetos consistentes e objetivos para o fomento e desenvolvimento do turismo na região. E reclama: Basta percorrer as 34 cidades do Lago de Furnas e observar, em todas elas, toneladas de rejeitos em esgoto e lixo, além de defensivos agrícolas que são despejados em diversas regiões que se dizem próprias para o turismo e para a prática de esportes náuticos, para não falar da situação caótica da rede viária local. (SOUZA, 2007) O senador Eliseu Resende, no artigo intitulado “A Epopéia de Furnas” em “homenagem evocativa ao cinqüentenário”, imagina que sem a energia elétrica e a Petrobrás, o Brasil estaria hoje nos mesmos níveis de muitos países da África. Durante esse tempo [desde 1957] construímos nossos portos e modernizamos outros; instalamos a indústria química de base; desenvolvemos a produção de veículos e de navios; e entramos, firmes, na aeronáutica. Para tudo isso contribuiu a energia de Furnas e a que ela transporta e distribui, pelo principal sistema de interligação das grandes geradoras nacionais (RESENDE, 2007, p. 9). Ambos pontos de vista refletem faces distintas de um mesmo fato histórico. A percepção do ganho pela geração de energia para o desenvolvimento industrial nacional versus os prejuízos study has some limitations. The study sample consisted of a selected cohort of CML patients, as the enrollment was carried out in a single center. It is part of an observational study that was initially designed to evaluate imatinib-induced cardiotoxicity. Therefore, patients with cardiac disease, who have shown to be at increased risk for drug-induced nephrotoxicity [36], were excluded. The data were collected from the medical records, and the number of measurements differed among patients. Furthermore, only CML patients were enrolled. The effectiveness of imatinib has been demonstrated in several other diseases [3, 38, 39, 40] and it is also important to evaluate nephrotoxicity in these patients, as it is not known whether the propensity to develop imatinibinduced nephrotoxicity is related to the underlying malignancy. conclusions In conclusion, physicians should be aware that imatinib treatment may result in acute kidney injury and that the long- term treatment may cause a significant decrease in the estimated GFR and chronic renal failure. Therefore, it is important to monitor renal function of CML patients under imatinib therapy by measuring the creatinine levels and estimating GFR. Attention must be paid to concomitant administration of other potentially nephrotoxic agents, to avoid additive nephrotoxicity in these patients. acknowledgements We gratefully acknowledge the contributions of our patients, their families, and the hematologists (Cla´udia de Souza, Simone Magalha˜es, and Gustavo Magalha˜es). We also thank Heloisa Vianna for the constructive comments and suggestions, and Ka´tia Lage and Vera Chaves for the expert secretarial assistance. funding Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientı´fico e Tecnolo´ gico (478923/2007-4) to ALR; Fundaxca˜o de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (PPM 328-08) to ALR; Coordenadoria de Aperfeixcoamento do Ensino Superior, Brazil (BEX 1199-09-9), to MSM. disclosure The authors declare no conflict of interest. references 1. Pappas P, Karavasilis V, Briasoulis E et al. Pharmacokinetics of imatinib mesylate in end stage renal disease. A case study. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 56: 358–360. 2. 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