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Chronische Polyarthritis (Früharthritis)

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Chronische Polyarthritis (Früharthritis) Machold K Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen Homepage: 2005; 12 (2), 48-51 www.kup.at/ mineralstoffwechsel Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Member of the Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft zur Erforschung des Knochens und Mineralstoffwechsels Indexed in SCOPUS/EMBASE/Excerpta Medica www.kup.at/mineralstoffwechsel P. b . b . P. b . b . G Z 0 2 Z 0 3 1 1 0 8 M , G Z 0 2 Z 0 3 1 1 0 8 M , V e r l a g s p o s t a m t : V e r l a g s p o s t a m t : 3 0 0 2 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , P u r k e r s d o r f , Österreichische Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie E r s c h e i n u n g s o r t : E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 3 0 0 3 Österreichische Gesellschaft für Rheumatologie G a b l i t z G a b l i t z NEUES AUS DEM VERLAG Abo-Aktion 2016 Wenn Sie Arzt sind, in Ausbildung zu einem ärztlichen Beruf, oder im Gesundheitsbereich tätig, haben Sie die Möglichkeit, die elektronische Ausgabe dieser Zeitschrift kostenlos zu beziehen. Die Lieferung umfasst 4–6 Ausgaben pro Jahr zzgl. allfälliger Sonderhefte. Das e-Journal steht als PDF-Datei (ca. 5–10 MB) zur Verfügung und ist auf den meisten der marktüblichen e-Book-Readern, Tablets sowie auf iPad funktionsfähig. P 聺 Bestellung kostenloses e-Journal-Abo Besuchen Sie unsere zeitschriftenübergreifende Datenbank 聺 Artikeldatenbank P P P 聺 Bilddatenbank 聺 Fallberichte Die meistgelesenen Artikel: P Journal für Gastroenterologische und Hepatologische Erkrankungen P Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel P Journal für Mineralstoffwechsel Chronische Polyarthritis (Früharthritis) K. Machold Die Akkumulation von Knorpel- und Knochenschäden, wie sie für chronisch-destruktive Arthritisformen typisch ist, kann durch frühzeitige Intervention mit wirksamen Medikamenten verzögert oder verhindert werden. Voraussetzung ist die rechtzeitige Übernahme der Betreuung gefährdeter Patienten durch einen in der speziellen rheumatologischen Diagnostik und Therapie bewanderten Arzt. Dieser muß das gesamte Repertoire der Arthritistherapie (Medikamente, ergotherapeutische und physiotherapeutische Maßnahmen, Patientenaufklärung etc.) entsprechend dem „State of the Art“ beherrschen. In den letzten Jahren erfolgte in vielen Ländern die Etablierung von Spezialeinrichtungen für Patienten mit früher Arthritis. Die an diesen Patienten gewonnenen Erkenntnisse deuten darauf hin, daß die „kritische Periode“, innerhalb derer eine chronische Arthritis möglicherweise reversibel ist, bei 6 bis 12 Wochen liegt. Accumulation of cartilage- and bone-damage is a hallmark of chronic inflammatory arthritides. Early intervention with highly effective drugs is able to retard or even prevent this destruction. A prerequisite for this is the timely start of specialist care for these patients. The ability to apply specialised rheumatological diagnostic tools as well as experience in the whole repertoire of treatment modalities (medication, occupational and physiotherapy as well as patient education) according to the “state of the art” is mandatory. Over the recent years, early arthritis clinics have been established in many countries. The insights derived from these clinics indicate that the critical period, during which a chronic arthritis might be reversible, is six to twelve weeks. J Miner Stoffwechs 2005; 12 (2): 48 –51. C hronische Gelenkserkrankungen sind durch eine „Akkumulation“ von Schäden vor allem an Knorpel und Knochen gekennzeichnet [1, 2]. Da die Regenerationskapazität des Knorpels sehr limitiert ist und zerstörter Knochen kaum in größerem Maß wieder aufgebaut wird, führen diese Schäden letztlich zum fortschreitenden Funktionsverlust. Bei den sogenannten „degenerativen Gelenkerkrankungen“ (Arthrosen) sind diese Abläufe vorwiegend durch genetische und biomechanische und damit schwer zu korrigierende Gegebenheiten determiniert. Bei den (primär) entzündlichen Erkrankungen (Arthritiden) dagegen liegt nach gängiger Vorstellung eine primäre Entzündung zugrunde. Deren Ursache / Auslöser konnte bis dato zwar noch nicht identifiziert werden, die letzten zwei Jahrzehnte haben aber eine stürmische Weiterentwicklung auf dem Gebiet der Entzündungstherapie gebracht, so daß die gefürchteten Folgen dieser Entzündungsvorgänge heute als nahezu vermeidbar gelten können. Die teilweise beträchtlichen möglichen Nebenwirkungen solcher Interventionen, die damit verbundenen Fragen des korrekten „Timings“ und die Identifikation von Risikofaktoren zur Vermeidung unnötiger Übertherapie sind in den letzten Jahren die dominierenden Probleme bei der Betrachtung und Erforschung des Problemkreises „Früharthritis“ geworden. Das Konzept der „Früharthritis“ Chronische Arthritis ist eine Erkrankung, deren Charakteristikum unter anderem in der Schädigung eines nur gering regenerationsfähigen Gewebes (Knorpel) besteht. Bedingt durch diese limitierte Regenerationsfähigkeit kommt es zu einer kumulativen Strukturveränderung, die sich in biomechanischer Insuffizienz des betroffenen Organs „Gelenk“ ausdrückt. Diese Insuffizienz führt (oft über mehrere Jahre) zur Einschränkung bzw. zum Verlust von Funktionen, die der/die Betroffene im Alltagsleben benötigt, und dadurch zur zunehmenden Behinderung. Da bei Polyarthritis (definitionsgemäß) ein polyartikulärer Befall vorliegt, kann diese Behinderung bis zur völligen Pflegebedürftigkeit führen. Eine Reihe chronisch entzündlicher Gelenkserkrankungen führt zu solch einer progredienten Strukturschädi- Korrespondenzadresse: Ass.-Prof. Dr. Klaus Machold, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klin. Abteilung für Rheumatologie, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18 –20, E-mail: klaus.machold@meduniwien.ac.at 48 gung: die sogenannte chronische Polyarthritis (cP) ist darunter die häufigste (Prävalenz 0,5–2 % der Bevölkerung [3]). Psoriasisarthritis, die Gruppe der seronegativen Spondarthropathien und andere seltenere Erkrankungen (letztere wie z. B. der Morbus Still oder der Morbus Felty mit bevorzugter Beteiligung innerer Organe) sind ebenfalls durch eine progrediente polyartikuläre Zerstörung gekennzeichnet. Da die chronischen Arthritisformen zur Kumulation irreversibler Schäden mit den oben geschilderten Folgen führen, ist es einleuchtend, mit einer Intervention so rasch wie möglich zu beginnen. Die Vorteile einer solchen Frühintervention sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Allerdings ist die naheliegende Empfehlung einer möglichst frühen Intervention mit einer Reihe von Einschränkungen verbunden bzw. mit Problemen behaftet (Tabelle 1). Das wohl charakteristischste Merkmal der sogenannten „Früharthritis“ ist also, daß es sich hierbei nicht um eine „eigenständige“ Krankheitsentität handelt, sondern um einen operationalen Begriff, der ausdrückt, daß es sich dabei um ein Krankheitsstadium (unabhängig von der sogenannten „Diagnose“) handelt, in dem die Schäden noch sehr gering sind oder überhaupt fehlen. Manche Autoren lehnen daher auch den Begriff „frühe chronische Polyarthritis“ als irreführend kategorisch ab [4]. Ein wesentliches Problem hierbei ist, daß eine zeitlich einheitliche Definition des „frühen“ Stadiums nicht getroffen wird bzw. getroffen werden kann. In der Literatur finden sich daher Definitionen von „früh“, die von 3 Monaten bis zu 3 oder 4 Jahren reiTabelle 1: Mögliche Vorteile und Probleme einer frühzeitigen Intervention bei (chronisch) entzündlichen Gelenkserkrankungen Vorteile – (Noch) kein signifikanter Schaden – (Möglicherweise) größere Effektivität der eingeleiteten Behandlung – Präventive Effekte der Intervention? – „Reversible“ Krankheitsstadien? – „Heilung“ zumindest einiger Früharthritisformen? Probleme – Uncharakteristische Symptome – Variable Symptome („Syndrome“) in der frühen „Entwicklungsphase“ der Erkrankung(en) – Häufige „spontane Remission“ oder selbstlimitierende Verläufe – Fragliche Anwendbarkeit sogenannter „Klassifikationskriterien“ (z. B. für cP etc.) – Fragliche Wertigkeit anerkannter Risikofaktoren für etablierte Erkrankung (Shared Epitope, Rheumafaktor, anti-CCP .) J. MINER. STOFFWECHS. 2/ 2005 For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Homepage Journal für Mineralstoffwechsel: http://www.kup.at/mineralstoffwechsel chen [5–8]. Zwar scheinen 3 Jahre für eine über mehrere Jahrzehnte verlaufende Erkrankung nicht sehr lange zu sein, es konnte allerdings mehrfach gezeigt werden, daß z. B. die charakteristischen radiologischen Erosionen überwiegend innerhalb der ersten 2 Jahre auftreten [9, 10]. Zu diesem Zeitpunkt haben sich die charakteristischen pathophysiologischen Mechanismen bereits fest etabliert, so daß von einer möglichen Reversibilität, wie man sie sich bei früher Intervention erhofft, keine Rede mehr sein kann. Andererseits wird – je früher der Beginn der systematischen klinischen Beobachtung in Kohortenstudien angesetzt wird – der Anteil an Patienten immer größer, welche zwar an einer (chronischen) Arthritis leiden, deren Arthritis aber nicht den charakteristischen Verlauf einer destruierenden oder zur Behinderung führenden Gelenkserkrankung nimmt [11–13]. Operational werden solche Formen dann als „chronisch persistierend“ oder „undifferenziert“ beschrieben. Inwieweit diese Patienten von einer frühen (und unter Umständen aggressiven) Intervention profitieren oder profitiert hätten, ist gegenwärtig unklar. In Erweiterung des Konzepts der Früharthritis und basierend auf Daten aus den Niederlanden, den USA und Skandinavien gibt es Hinweise darauf, daß die charakteristischen (Auto-) Antikörper bereits lange vor der ersten klinischen Manifestation einer Arthritis (also den charakteristischen Merkmalen Schmerz und Schwellung) auftreten [14–16]. Man hat für diese Befunde den Begriff „Präarthritis“ geprägt. Es könnte daher darüber nachgedacht werden, ob unter bestimmten Bedingungen und in bestimmten Risikokonstellationen eine „präventive“ Therapie eingesetzt werden könnte. Allerdings fehlen konklusive Daten, die den positiven oder negativen Vorhersagewert dieser Tests etablieren könnten. Somit ist es (noch) zu früh, Empfehlungen für eine „Präventivtherapie“ zu geben. vialflüssigkeit ist in der klinischen Routine nicht praktikabel, daher ist ein konsequentes Training der Untersucher in der Technik der Gelenksuntersuchung notwendig [19]. Dieses „Joint-Assessor-Training“ führt auch zu größerer Sensitivität der Untersuchung [20] und oft auch zu größerer Übereinstimmung in der Beurteilung durch verschiedene Untersucher [21]. Da Arthritis ein Symptom unterschiedlichster Erkrankungen darstellt, ist es notwendig, diese Möglichkeiten in der Frühdiagnostik zu berücksichtigen. Dies beinhaltet eine sorgfältige Anamnese, insbesondere mit Beachtung von Hinweisen auf Infektionserkrankungen und systemische Autoimmunerkrankungen sowie Neoplasmen (Tabelle 2). Eine sorgfältige Erhebung des gesamten klinischen Status und eine orientierende Blutuntersuchung hinsichtlich Blutbild, Leberenzymen und antinukleären Antikörpern sowie ein Harnbefund sind jedenfalls empfohlen. Zusätzlich sollten (je nach anamnestischen Hinweisen und lokalen epidemiologischen Gegebenheiten) Tests hinsichtlich Harnsäure, Borreliose, Parvovirus B19, Virushepatitis, Urethraabstrich (Gonokokkennachweis, Chlamydien-, Mykound Ureaplasmen-Kultur), Lungen-Röntgen etc. durchgeführt werden. Mehrere Befunde, die für eine persistente und/oder erosive Arthritis prädiktiv sind, sollten bei allen Patienten, die mit einer frühen Arthritis dem Rheumatologen vorgestellt werden, erhoben werden: Anzahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke, Blutsenkungsgeschwindigkeit, CRP, Rheumafaktor (mit Titerbestimmung), Anti-CCPAntikörper und Röntgenbefunde (Nachweis eventuell bereits vorliegender Erosionen). Therapeutische Optionen bei früher Arthritis Diagnostik bei Früharthritis Charakteristisch für „Arthritis“ ist die Gelenkschwellung, verbunden mit Schmerzen und/oder Steifheit des Gelenks. Diese Definition mag trivial erscheinen, für den nicht geübten Untersucher ist es aber oft sehr schwer, die Gelenkschwellung zweifelsfrei zu diagnostizieren. Vor allem, weil damit nicht die knöchernen Auftreibungen gemeint sind, die als Charakteristikum der Arthrose anzusehen sind. Die vielfach beschriebene höhere Sensitivität apparativer Untersuchungstechniken (Ultraschall, MRT) [17, 18] zur Identifikation der charakteristischen Vermehrung der SynoTabelle 2: Diagnostik bei früher Arthritis Basisuntersuchung Gelenkstatus Kompletter klinischer Status Blutbild, Leberenzyme Harnbefund Ausschluß/Nachweis zugrundeliegender Ursachen ANA Harnsäure Serologie: Parvovirus B19, Borrelien, Hepatitis Urethraabstrich: Gonokokkennachweis, Chlamydien-, Myko- und Ureaplasmen-Kultur Lungen-Röntgen etc. Determinierung von Risikofaktoren für persistierende/erosive Arthritis Anzahl der geschwollenen und schmerzhaften Gelenke Blutsenkungsgeschwindigkeit, CRP Rheumafaktor (mit Titer), Anti-CCP-Antikörper Röntgenbefunde Information/Aufklärung Die Information der Betroffenen über die mögliche Natur der Erkrankung, die möglichen Konsequenzen und die therapeutischen Optionen wird als entscheidend angesehen. Insbesondere bei der Notwendigkeit der Einleitung medikamentöser Therapien ist eine initiale Aufklärung über mögliche Wirkungen und Nebenwirkungen und die Therapieziele (idealerweise: Vollremission/Heilung) unverzichtbar. Schulungsprogramme, die sich mit der Bewältigung von Schmerzen, dem Umgang mit (temporärer oder dauernder) Behinderung und der Erhaltung der Arbeitsfähigkeit beschäftigen, können als therapeutische Zusatzmaßnahme eingesetzt werden [22]. Allerdings fehlt für alle diese Maßnahmen der Nachweis eines Langzeiteffekts [23–25]. Physiotherapie/Ergotherapie Interventionen unter Zuhilfenahme physikalischer Methoden (physikalische Therapie), Bewegungs- und Übungstherapie sowie ergotherapeutische Maßnahmen (insbesondere Information der Patienten betreffend gelenkschonendes Alltagsverhalten und Einsatz von Hilfsmitteln sowie die Versorgung mit Schienen, die die Gelenksdeformitäten bereits im Ansatz verzögern sollen) sind als therapeutische Zusatzmaßnahmen einsetzbar und sollten den Patienten mit früher Arthritis ebenfalls angeboten werden [22, 26–29]. Medikamentöse Therapie Die letzten beiden Jahrzehnte haben eine stürmische Entwicklung auf dem Gebiet der medikamentösen Therapien der Arthritiden mit sich gebracht. Die Einführung des J. MINER. STOFFWECHS. 2/2005 49 Methotrexat in die Therapie Ende der 80er-Jahre des 20. Jahrhunderts bewirkte ein radikales Umdenken und eine Umstürzung der bis dahin vorherrschenden Therapiekonzepte. Mit diesem Medikament war es erstmals möglich, bei einer Vielzahl von Patienten eine weitgehende klinische Remission zu erzielen; damit wurden auch die Destruktionen der Gelenke in ihrer Geschwindigkeit und in ihrem Ausmaß erstmals deutlich und bei einer großen Zahl der damit behandelten Patienten reduziert [30–33]. Die Einführung weiterer neuer „konventioneller“ Medikamente wie Leflunomid, der Nachweis der besseren Wirksamkeit und der darauf folgende verstärkte Einsatz von Kombinationstherapien [34–36] und zuletzt die Einführung sogenannter „Biologicals“ (rekombinante Proteine mit gezielten Angriffspunkten in der Entzündungskaskade wie dem TNF-alpha oder dem Interleukin-1) [37–42] waren weitere Meilensteine in der medikamentösen Arthritistherapie. Zusätzlich war auch die Entwicklung neuerer und (zumindest hinsichtlich bestimmter Nebenwirkungen) besser verträglicher nichtsteroidaler Antirheumatika ein zumindest bis vor einem knappen halben Jahr als solcher angesehener deutlicher Fortschritt in der Arthritistherapie. Die Entwicklung der letzten Monate hat allerdings gerade in dieser Hinsicht gezeigt, daß nicht alles, was initial als Verbesserung erscheint, einer kritischen Betrachtung auch standhält [43]. Und auch das seit über 50 Jahren in der Arthritistherapie etablierte Kortison hat eine Neubewertung erfahren, nachdem auch für diese Substanzklasse nachgewiesen werden konnte, daß die Entwicklung von Gelenksdestruktionen durch Kortison verzögert wird [44]. Alle diese Entwicklungen und Fortschritte wurden (man möchte sagen: selbstverständlich) bei Patienten mit etablierter Arthritis (chronische Polyarthritis, Psoriasisarthritis, M. Bechterew etc.) klinisch erprobt. Wie sieht die Datenlage in der „Früharthritis“ aus, bei der – wie gesagt – definitionsgemäß eine eindeutige Diagnose meist nicht zu stellen ist? Bisher haben nur sehr wenige Therapiestudien Patienten inkludiert, deren Diagnose nicht nach anerkannten Kriterien (z. B. des ACR) gesichert war. In einer diesbezüglich bemerkenswerten Studie aus Leeds [45] wurden 100 konsekutive Patienten mit Arthritis der Hände nach einem Stufenprotokoll (initial nichtsteroidale Antirheumatika, im Falle von Nichtansprechen intraartikuläre oder intramuskuläre Steroide und danach DMARDs) behandelt. 36 % dieser Patienten hatten noch nach einem Jahr persistierende Arthritis (86 % von ihnen wurden zu diesem Zeitpunkt mit DMARDs behandelt) und nur 13 % hatten im ersten Jahr eine dauerhafte Remission. Charakteristischerweise war bei allen Patienten, die nach 12 Wochen in Remission waren, keine weitere Synovitis zu beobachten. Aus dieser Studie können drei wesentliche Schlüsse gezogen werden: 1. Diese Form der frühen „undifferenzierten“ Arthritis ist keine benigne Erkrankung, ablesbar an der hohen Zahl an (trotz Behandlung mit DMARDs!) persistierender Synovitis nach einem Jahr. 2. Eine Remission nach 12 Wochen war indikativ für eine dauerhafte Remission über ein Jahr, während Patienten mit persistierender Arthritis nach 12 Wochen eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines chronischen Verlaufs hatten – die kritische Phase für die Prognose einer Arthritis liegt also innerhalb von (lediglich!) 12 Wochen nach klinischer Präsentation. Jedenfalls scheint auch die in dieser Studie 15 months. B: Representative pictures of fore-and hind pads of Aim2+/+ Dnase2-/- Ifnar1-/-, Aim2-/- Dnase2-/- Ifnar1-/-, Aim2+/+ Dnase2+/+ Ifnar1-/- and Aim2-/- Dnase2+/+ Ifnar1-/- mice at the age of 15 month are shown. doi:10.1371/journal.pone.0131702.g001 Aim2 displayed a significant mean arthritis score of 1.8 compared to Dnase2-competent mice (Fig 1A). In the additional absence of Aim2, Dnase2-deficient mice (Aim2-/- x Dnase2-/-) PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0131702 June 26, 2015 5 / 14 Self-DNA Activates AIM2 showed a significant reduction in their signs of arthritis with a clinical score that was comparable to Dnase2-competent mice. With increasing age, signs of chronic polyarthritis progressed to a score of up to 3.4 in the Aim2+/+ x Dnase2-/- cohort at 15 months, whereas Aim2-/- x Dnase2-/- mice showed greatly reduced signs of arthritis (mean score of 0.5). Of note, in line with previous reports, arthritis was more pronounced in fore pads than in hind pads (Fig 1B). Altogether, these results indicated that AIM2 is required for the development of polyarthritis in the context of DNase2-deficiency. AIM2-deficiency blunts pro-inflammatory as well as antiviral gene expression in diseased joints As mentioned above, it has been proposed that joint inflammation in this mouse model is driven by systemic inflammation. Therefore, to elucidate the mechanism of Aim2-deficiency ameliorating DNase2-/--associated polyarthritis, we next assessed systemic signs of inflammation in these mice. Dnase2-deficient mice showed markedly increased levels of TNF and IL-10 in serum, however, this was observed irrespective of their Aim2 genotype (Fig 2A). Surprisingly, levels of the disease-relevant cytokines IL-6 and IL-1β were not elevated in serum of Dnase2-/- animals (Fig 2A) and cytokines associated with increased activation of the adaptive branch of the immune system (e.g. IL-2, IL-4 or IFNγ) were also not significantly increased above background level (data not shown). Dnase2-deficient mice developed marked splenomegaly, with spleen sizes being 4–5 fold increased compared to control animals (Fig 2B). However, as observed for serum levels of TNF and IL-10, the absence of AIM2 had no impact on this phenomenon. Spleen enlargement was associated with an increased expression of IFNβ in splenic tissue (Fig 2C), again being independent of the Aim2 genotype. Moreover, anti-cyclic citrullinated peptide antibodies were also observed in Dnase2-deficient mice irrespective of their Aim2 genotype (Fig 2D). While these data could not explain the positive impact of Aim2-deficiency in this mouse model, analyzing caspase-1 activation and cytokine expression in joints of Dnase2-deficient mice revealed a different picture. Compared to Dnase2-competent mice, joints of Aim2+/+ x Dnase2-/- mice showed a marked increase in cleaved caspase-1, which was largely reduced in the absence of AIM2 (Fig 3A). Concomitant with this increased inflammasome activation, the expression of pro-inflammatory cytokines such as TNF, IL-6 and IL-1β expression was strongly increased both at protein, as well as at the mRNA level in joints of Dnase2-deficient mice (Fig 3B and 3C). Of note, the expression of these pro-inflammatory cytokines was reduced in the absence of Aim2. At the same time, diseased joints also displayed a robust induction of IFNβ and also interferon stimulated gens such as Aim2, Bst2 or Viperin were upregulated at the mRNA or protein level (Fig 3D and S2 Fig). This phenomenon can be explained by the fact that these genes are also directly induced upon cytosolic PRR stimulation, independently of the IFNAR loop [24]. Interestingly, the expression of these ISGs was also Aim2-dependent, most prominently IFNβ. AIM2 governs macrophage infiltration and local joint destruction in Dnase2-deficient mice At 15 months of age, joints of Aim2+/+ x Dnase2-/- mice showed severe signs of synovitis with hyperproliferation of synovial cells and massive immune cell infiltration, associated with pannus formation, cartilage destruction and bone erosion (Fig 4A and 4B). The immune cell infiltrate, most prominently pannus formation, was mainly dominated by the presence of macrophages, as revealed by F4/80 immunohistochemistry. Moreover, as a quantitative measure of local catabolic activity, expression of matrix metalloproteinase-3 (Mmp3) was strongly PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0131702 June 26, 2015 6 / 14 Self-DNA Activates AIM2 Fig 2. Systemic proinflammatory status in Dnase2-/- mice is independent of AIM2. A: Serum was collected from Aim2+/+ Dnase2-/- Ifnar1-/-, Aim2-/Dnase2-/- Ifnar1-/-, Aim2+/+ Dnase2+/+ Ifnar1-/- and Aim2-/- Dnase2+/+ Ifnar1-/- mice at the age of 15 month and analyzed for the depicted cytokines. B: Spleen weight and representative pictures of spleens from mice at the age of 15 month. C: Relative IFNβ gene expression in spleen tissue normalized to the expression level of HPRT1 is shown. D: Anti-cyclic citrullinated peptide antibody (Anti-CCP-AB) was measured in serum samples as in (A). Data are presented as mean values + SEM, whereas statistical significance was assessed using a two-tailed, unpaired t-test comparing the Dnase2-/- cohorts. doi:10.1371/journal.pone.0131702.g002 induced in joints of Aim2+/+ x Dnase2-/- animals as observed by immunohistochemistry (Fig 4A and 4B) and also by qPCR and immunoblotting of joint sections (Fig 4C and 4D). In line with the arthritis scores and the pro-inflammatory cytokine profile, histological signs of PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0131702 June 26, 2015 7 / 14 Self-DNA Activates AIM2 Fig 3. Gene expression of proinflammatory cytokines in joints of Dnase2 deficient mice relies on AIM2. A: Protein lysates were generated from the joints of 15 months old mice and immunoblotted for the presence of cleaved Caspase-1, whereas β-Actin served as a loading control. Three independent protein lysates were analyzed per cohort. B: Cytokine levels of lysates as in (A) were determined. C and D: qPCR analysis of joints of the four different cohorts is shown for the indicated transcripts. The mRNA levels for the indicated cytokines are expressed relative to mRNA of HPRT1. Data are presented as mean values + SEM, whereas statistical significance was assessed using a two-tailed, unpaired t-test comparing the Dnase2-/- cohorts. doi:10.1371/journal.pone.0131702.g003 PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0131702 June 26, 2015 8 / 14 Self-DNA Activates AIM2 Fig 4. Local inflammation of joints in Dnase2 deficient mice is largely AIM2 dependent. A: Joint sections of 15 month old mice of the depicted genotypes were stained with haematoxylin/eosin, F4/80 and MMP3. B, Bone; BM, Bone marrow; C, cartilage; I, Infiltrate; S, Synovitis. B: Histological scores of joint sections from 15 month old mice stained with HE, F4/80 or MMP3: 0, no overt signs of synovitis / infiltration; 1, low grade synovitis / infiltration; 2, PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0131702 June 26, 2015 9 / 14 Self-DNA Activates AIM2 intermediate grade synovitis / infiltration; 3, high grade synovitis / infiltration. C: RNAs were isolated from the joints of 15 months old mice to quantify MMP3 expression normalized to HPRT1. Data are presented as mean values + SEM, whereas statistical significance was assessed using a two-tailed, unpaired ttest comparing the Dnase2-/- cohorts. D: Protein lysates were generated from the joints of 15 months old mice and immunoblotted for the presence of MMP3, whereas β-Actin served as a loading control. Three independent protein lysates were analyzed per cohort. Data are presented as mean values + SEM, whereas statistical significance was assessed using a two-tailed Mann-Whitney test (b) or using a two-tailed, unpaired t-test (c) comparing the Dnase2-/cohorts. doi:10.1371/journal.pone.0131702.g004 arthritis, macrophage infiltration and Mmp3 expression were largely decreased in the absence of Aim2. Discussion Altogether our data show that AIM2 plays an important role in the recognition of endogenous DNA species in the context of Dnase2-/- associated arthritis, thereby establishing AIM2 as a DAMP sensing PRR. Interestingly, the impact of AIM2 deficiency was primarily observed in diseased joints and not seen at the systemic level (e.g. splenomegaly or anti-CCP antibodies). These data imply that joint inflammation and subsequent tissue destruction are primary effects and mainly governed by local disease mechanisms and not just secondary to a systemic elevation of pro-inflammatory cytokines. Moreover these results suggest that AIM2 activation drives disease progression in a tissue specific manner in this model. This concept is in line with a previous study that has shown a predominant accumulation of self-DNA in joint tissue of Dnase2deficient mice, thereby arguing for an increase in ligand availability at the site of inflammation [21]. At the same time, it was also demonstrated that Dnase2-deficieny not only results (50 % vs. 71%). Eine retrospektive Analyse zeigte, daß Patienten, die bereits nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren, in beiden Studien sehr hohe SVRRaten (89 % bzw. 85 %) hatten. Hingegen war bei Patienten, die zu Woche 4 noch HCV-RNApositiv waren, die SVR-Raten we- sentlich niedriger (25 %) und die Relapse-Rate entsprechend hoch (75 %). In der noch laufenden österreichischen Studie wird die optimale Therapiedauer prospektiv untersucht. Alle Patienten werden mit 180 µg PEG-IFNα2a und 1000 –1200 mg Ribavirin behandelt. In einer Zwischenauswertung bei 106 Patienten, die nach 4 Wochen HCV-RNA-negativ waren und deshalb nur 24 Wochen behandelt wurden, betrug die SVR-Rate 82 % [14]. Patienten mit hoher Ausgangsviruslast sprachen genauso gut an wie jene mit niedriger Viruslast. Verlängerung der Therapiedauer bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 Während bei Patienten mit einer sehr raschen Virusresponse die Therapiedauer verkürzt werden kann, wird erwogen, Patienten mit einer langsamen Virusresponse (12–24 Wochen zur PCR-Negativität) die Therapiedauer zu verlängern. Dies wird auch in der noch laufenden österreichischen Studie prospektiv untersucht (48 vs. 72 Wochen). Da die erforderliche Beobachtungszeit sehr lang ist, gibt es noch keine aussagekräftigen Daten. Bei einer prospektiven Studie in Spanien und in Deutschland gibt es hingegen Zwischenergebnisse, die die Sinnhaftigkeit der Therapieverlängerung unterstützen. Abbildung 1: Individualisierte Therapie bei Patienten mit Genotyp 1 Abbildung 2: Individualisierte Therapie bei Patienten mit Genotyp 2/3 J. GASTROENTEROL. HEPATOL. ERKR. 1/2006 13 Patienten mit HCV-Genotyp 2 und 3 Bereits jetzt ist es etabliert, daß Patienten mit diesen leicht zu behandelnden Genotypen 2 und 3 nur eine kürzere Therapie (24 Wochen) als Patienten mit Genotyp 1 (48 Wochen) benötigen. Weitere Untersuchungen haben nun ergeben, daß die Therapie weiter verkürzt werden kann. In zwei prospektiven Studien wurde diese Frage untersucht [15, 16]. Wenn auch die Studiendesigns unterschiedlich waren, so zeigt sich übereinstimmend, daß bei Patienten, die nach vierwöchiger Kombinationstherapie virusnegativ wurden, eine Therapie von 12–16 Wochen gleich effektiv wie eine 24wöchige war. Andererseits scheinen Patienten mit einer Leberzirrhose eine 48wöchige Behandlung zu benötigen. In Österreich untersuchen wir auch die Möglichkeit, die Ribavirindosis zu reduzieren. Bei bereits über 200 behandelten Patienten war die Therapie mit 400 mg Ribavirin gleich erfolgreich wie eine mit 800 mg [17]. Schlußfolgerung Wenn diese Beobachtungen in weiteren prospektiven Studien bestätigt werden, wird in Zukunft die antivirale Therapie bei chronischer Hepatitis C nach dem vorherrschenden Genotyp und der Geschwindigkeit der Virusantwort individuell gestalten werden (Abb. 1 und 2). Literatur: 1. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr, Haussinger D, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975–82. 2. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, Ramadori G, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346–55. 3. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: 958–65. 4. Stark GR, Kerr IM, Williams BR, Silverman RH, Schreiber RD. How cells respond to interferons. Annu Rev Biochem 1998; 67: 227–64. 5. Taylor DR, Shi ST, Romano PR, Barber GN, Lai MM. Inhibition of the interferon- inducible protein kinase PKR by HCV E2 Protein. Science 1999; 285: 107–10. 6. Jessner W, Gschwantler M, Steindl-Munda P, Hofer H, WatkinsRiedel T, Wrba F, et al. Primary interferon resistance and treatment response in chronic hepatitis C infection: a pilot study. Lancet 2001; 358: 1241–2. 7. Zeuzem S, Lee JH, Franke A, Ruster B, Prummer O, Herrmann G, Roth WK. Quantification of the initial decline of serum hepatitis C virus RNA and response to interferon alfa. Hepatology 1998; 27: 1149–56. 8. Magalini A, Puoti M, Putzolu V, Quiros-Roldan E, Forleo MA, Rossi S, et al. 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Rapid virological response at week 4 (RVR) of Peginterferonα2a (40kD) (PEGASYS ®) plus Ribavirin (RBV, COPEGUS®) treatment predicts sustained virologic response (SVR) after 24 weeks in genotype 1 patients. Hepatology 2005; 42 (Suppl 1): 650A. 13. Zeuzem S, Buti-Ferrer M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Ibranyi EJ, Weiland O, Noviello S, Clifford Brass C, Albrecht J. Efficacy of 24 weeks Treatment with Peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006; in press. 14. Ferenci P, Bergholz U, Laferl H, Gurguta C, Maieron A, Gschwantler M, et al. Is shorter treatment with Peginterferon-α2a (40kD) (PEGASYS®) plus Ribavirin (COPEGUS ®) possible in genotype 1 “superresponders”? Preliminary results of a prospective, randomized trial. Hepatology 2005; 42 (Suppl 1): 218. 15. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M et al. 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Wewalka) in Wien. 1979 Facharzt für Innere Medizin, seit 1994 Zusatzfach Gastroenterologie und Hepatologie (neugeschaffen 1994). 1974–1980 Ausbildung in Psychotherapie bei Prof. Dr. E. Ringel. 1984 Verleihung der Venia docendi an der Medizin. Fakultät der Universität Wien. 1990 Verleihung des Titels „a. o. Univ.Professor“. 1998 Zusatzfach Humangenetik. 2002 Leiter des Labors für Molekulargenetik der Univ. Klinik für Innere Medizin IV. 2004 Verleihung der Ehrendoktorwürde (Dr. h. c.) der Universität Cluj-Napoca. Mitglied und Vorstandsmitglied in nationalen und internationalen Fachgesellschaften, Organisation von nationalen und internationalen Fachkongressen. 14 J. GASTROENTEROL. HEPATOL. ERKR. 1/2006 Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorgfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Dosierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsansprüche. 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Chronische Polyarthritis (Früharthritis)
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