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Chemotherapie-induzierte Neuropathien (CIN)

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Chemotherapie-induzierte Neuropathien (CIN) Vass A, Grisold W Journal für Neurologie Neurochirurgie und Psychiatrie 2009; 10 (2), 44-47 Homepage: www.kup.at/ JNeurolNeurochirPsychiatr Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Member of the www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatr Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Elsevier BIOBASE Krause & Pachernegg GmbH . VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT . A-3003 Gablitz P. b . b . 02Z031117M, Verlagspostamt: 3002 Purkersdorf, Erscheinungsort: 3003 Gablitz; Preis: EUR 10,– Anne Maria Möller-Leimkühler Vom Dauerstress zur Depression Wie Männer mit psychischen Belastungen umgehen und sie besser bewältigen können Gebunden mit Schutzumschlag, 282 Seiten 22,99 € / 23,60 € (A) 978-3-903072-33-6 Das Buch wendet sich an Männer als potentielle Leser, schließt aber Frauen ausdrücklich mit ein, da sie oft die „Gesundheitshüter“ ihrer Ehemänner/Partner seien. Im Zentrum der Darstellung steht die „Psychologie der Männer“, u.a. Aspekte der Männlichkeit und der Stressbewältigung bei Männern und insbesondere die Depression bei Männern bzw. der Prototyp der „männlichen Depression“ und der Weg, häufig über eine chronische Stressbelastung, dorthin. Die Autorin sieht insbesondere im gesellschaftlich angesehenen „Männlichkeits“-Ideal ein Grundproblem für diese Entwicklung. Dieses Ideal prägt verschiedene Verhaltensweisen des Mannes wie die Tendenz, sich in der Arbeitswelt und sonstigen Situationen zu überfordern, ein Übermaß von Stress in allen möglichen Lebensbereichen zu ertragen, stressbedingte körperliche und psychische Symptome nicht zu erkennen bzw. nicht wahrhaben zu wollen u.a. Auch die Tendenz, Gefühle für sich zu behalten, über Beschwerden nicht zu klagen, der Gesundheit keine nennenswerte Bedeutung im Alltagsleben einzuräumen, keine Vorsorgeuntersuchungen durchführen zu lassen und möglichst wenig in ärztliche Behandlung zu gehen, gehören zu diesem „Männlichkeits“-Ideal. Irgendwann überwältigt die Depression dann den Mann, die aber selbst von Fachleuten oft nicht erkannt wird, da bestimmte Symptomkonstellationen, wie die Neigung zu Aggressivität, Alkoholabusus und externalisierendem Verhalten, vom Arzt nicht als Depressionssymptome (Prototyp der männlichen Depression!) erkannt werden. Die Autorin stellt die interessante Hypothese auf, dass die im Vergleich zu Frauen deut- lich niedrigere Depressionsrate bei Männern weitgehend verschwinden würde, wenn die „männliche Depression“ erkannt würde und hat dazu einen eigenen Fragebogen als Screening-Instrument entwickelt. Auch das Geschlechter-Paradox – Männer haben viel seltener Depressionen, begehen aber viel häufiger Suizid als Frauen – würde sich dann auflösen. All dies wird sehr detailliert (279 Seiten) und sachkundig dargestellt, u.a. unter Einbeziehung mehrerer eindrucksvoller Kasuistiken, und mit ausgewogenen Hinweisen zu den jeweiligen psychotherapeutischen, psychopharmakologischen und sonstigen neurobiologischen Behandlungsmöglichkeiten. Ein primär für Laien geschriebenes, durchaus aber wissenschaftlich argumentierendes Buch, das auch von Fachleuten aus dem medizinischen und psychologischen Bereich mit Gewinn gelesen werden kann, da es viele Informationen vermittelt, die selbst in entsprechenden Lehrbüchern für Ärzte oder Psychologen nicht enthalten sind. Die Autorin findet einen auch für Laien gut verständlichen Stil, ohne dabei wichtige theoretische Konzepte zu vernachlässigen und schreibt so spannend, dass man das Buch fast wie einen Kriminalroman liest. Obwohl sie Professorin für Sozialwissenschaft ist (Psychiatrische Klinik der Ludwig Maximilians Universität München), fokussiert sie nicht nur auf sozialpsychologische Konzepte, sondern bezieht gut balanciert auch neurobiologische Modelle zur Beschreibung und Erklärung von Stress und Depression mit ein. Chemotherapie-induzierte Neuropathien (CIN) Chemotherapie-induzierte Neuropathien (CIN) A. Vass1, W. Grisold2 Kurzfassung: Durch Chemotherapie induzierte Neuropathien manifestieren sich meist als überwiegend sensorische Neuropathien, die zu Koordinationsstörungen und neuropathischen Schmerzen führen. Da es keine kausale Therapie gibt, stellen sie eine dosislimitierende Nebenwirkung der Tumortherapie dar. Hervorgerufen werden sie durch fünf Substanzgruppen: Platinderivate, Taxane, Vinca-Alkaloide sowie Bortezomib und Thalidomid. In dieser Übersicht wird auf die kumulativen Dosen dieser Substanzen und die jeweilige Symptomatik und Häufigkeit der dadurch entstehenden Neuropathien eingegangen. Abstract: Chemotherapy-Induced Neuropathies. Chemotherapy-induced neuropathies (CIN) are predominantly sensory neuropathies leading to coordination problems and often neuropathic pain. „ Einleitung Neurotoxische Nebenwirkungen am peripheren Nervensystem sind bei Tumortherapien heute zunehmend ein dosislimitierender Faktor, denn im Gegensatz zu hämatologischen Nebenwirkungen, die mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren („growth factors“) behandelt werden können, gibt es derzeit keine Behandlungsmöglichkeiten oder Präventivmaßnahmen [1]. Sie manifestieren sich meist in überwiegend sensorischen Neuropathien, die zu beträchtlichen subjektiven und objektiven Beeinträchtigungen wie Koordinationsstörungen, Ungeschicklichkeit und neuropathischen Schmerzen führen, was bei zunehmend besseren Langzeitremissionen eine deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität für die Patienten bedeuten kann. Über einen möglichen verstärkenden Einfluss vorbestehender Neuropathien – hereditär oder bedingt durch Diabetes mellitus oder Alkohol – auf die Entwicklung toxischer Neuropathien ist bisher zu wenig bekannt [2]. Ebensowenig weiß man über synergistische Neurotoxizität von kombinierten Chemotherapieschemata. Durch Chemotherapien induzierte toxische Neuropathien sind meist sensorisch oder überwiegend sensorisch und treten nach mehreren Zyklen der Chemotherapie auf, wobei meist eine kumulative Dosis ermittelt werden konnte (Tab. 1). In den meisten Fällen stabilisieren sich die Symptome nach Beendigung der Chemotherapie, nur bei Platinderivaten kennt man einige Ausnahmen im Verlauf: Einerseits gibt es eine akute Neurotoxizität bereits kurz nach der ersten Chemotherapie bei Oxaliplatin, andererseits gibt es das Phänomen des „Coastings“, also eine weitere Progression der Neuropathie nach Beendigung der Therapie bei Cisplatin [3]. Wichtig zu erwähnen ist, dass nicht alle Zytostatika toxische Neuropathien verursachen. Die wichtigsten Chemotherapeutika, bei deren Anwendung eine toxische Neuropathie zu erwarten ist, lassen sich in fünf Substanzgruppen zusammenfasAus der 1Neurologischen Ambulanz, Sozialmedizinisches Zentrum Floridsdorf und dem 2Ludwig-Boltzmann-Institut für NeuroOnkologie, Neurologische Abteilung des Kaiser-Franz-Josef-Spitales (SMZ-Süd), Wien Korrespondenzadresse: Dr. med. Andrea Vass, Ambulanz, Interne Abteilung, Sozialmedizinisches Zentrum Floridsdorf, A-1210 Wien, Hinaysgasse 1; E-Mail: a.vass@aon.at 44 As causative therapies do not exist they are a doselimiting side effect of tumor therapy. Five groups of chemotherapeutic agents can cause CIN: platinium compounds, taxanes, vinca alcaloids, bortezomib, and thalidomid. In this paper, the cumulative dose of these drugs and the symptoms and signs as well as the frequency of these neuropathies are reported. J Neurol Neurochir Psychiatr 2009; 10 (2): 44–7. sen und werden im Folgenden besprochen: Es handelt sich um die bereits erwähnten Platinderivate, Taxane, Vinca-Alkaloide und die in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewinnenden Substanzen Bortezomib und Thalidomid. „ Platinderivate Dazu zählen Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin. Sie gehören zu den DNA-Alkylantien und werden in der Therapie zahlreicher Tumoren verwendet. Es treten rein sensorische Neuropathien auf. Als pathologischer Mechanismus wird eine Ganglionopathie der sensiblen Spinalganglien angenommen. Klinisch treten zunächst Missempfindungen in den Zehen auf, später kommt es zur Beteiligung aller sensiblen Qualitäten und damit in schweren Fällen auch zu Koordinationsstörungen und Ataxie. Für Cisplatin wird die kumulativ toxische Dosis mit 400 mg/m2 angegeben. Bei dieser Substanz ist aber auch das Phänomen des „Coastings“ beschrieben. Das bedeutet, dass nach Beendigung der Therapie über Monate noch eine weitere Zunahme der Symptome auftreten kann [4, 5]. Dieser Effekt ist bei Carboplatin von geringerer Bedeutung. Carboplatin scheint überhaupt etwas weniger toxisch zu sein, erzeugt aber in höheren Dosen eine ähnliche Neuropathie wie Cisplatin. Oxaliplatin, welches vor allem beim metastasierenden Kolonkarzinom eingesetzt wird, bewirkt unmittelbar nach der ersten Anwendung bei 60–80 % der Patienten durch Kälte verstärkte Missempfindungen in Händen, Mund und Hals [6]. Dieser neurotoxische Effekt ist wahrscheinlich durch eine Ionenkanalstörung an den spannungsabhängigen Natriumkanälen bedingt und reversibel. Bei 20–30 % der Patienten tritt später eine dosisabhängige Neuropathie ähnlich wie bei Cisplatin auf. Auch die kumulative Dosis wird ähnlich, nämlich mit mehr als 300 mg/m2 angegeben. „ Taxane Dazu gehören Paclitaxel (Taxol) und Docetaxel (Taxotere). Paclitaxel wurde ursprünglich aus der Rinde eines pazifischen Baumes (Taxus brevifolia) gewonnen, wird aber inzwischen J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (2) For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Chemotherapie-induzierte Neuropathien (CIN) Tabelle 1: Charakteristika der wichtigsten Chemotherapie-induzierten Polyneuropathien Substanz Kumulative Dosis Häufigkeit Symptome und Zeichen Elektrophysiologie Cisplatin 400 mg/m2 30–40 % Distal, symmetrische Gefühlstörungen aller Qualitäten an Armen und Beinen. Oft schmerzhaft, „Coasting“-Effekt SNAP und sens. NLG reduziert Carboplatin 600 mg/m2 10–20 % Selten schmerzhaft, ähnlich, aber geringer ausgeprägt als Cisplatin SNAP und sens. NLG reduziert Oxaliplatin Akut Chronisch > 300 mg/m2 40–60 % Kälteinduzierte Dysästhesie und Krämpfe in Mund, Schlund und Armen wie Cisplatin Motor und sens. NLG normal und sens. SNAP und sens. NLG reduziert Vincristin 5–15 mg 30–40 % Distal symmetrische Sensibilitätsstörungen und Schwäche, autonome Störungen (Obstipation) SNAP und CMAP reduziert, NLG distal reduziert. Neurogenes EMG Docetaxel 400–600 mg/m2 10–20 % Paclitaxel 200 mg/m2 Milde distale Sensibilitätsstörungen und diskrete Schwäche SNAP und CMAP leicht reduziert NLG distal leicht vermindert, geringe neurogene Veränderungen im EMG Bortezomib 1–1,3 mg/m2 20–40 % Milde distale Sensibilitätsminderung für alle Qualitäten, seltener motorische Störungen SNAP und CMAP reduziert, NLG distal gering vermindert, distal betonte neurogene Veränderungen Thalidomid > 20 g 20–40 % Milde distale Sensibilitätsstörungen für alle Qualitäten, selten motorische Störungen SNAP und CMAP reduziert, NLG distale gering vermindert, distal betonte neurogene Veränderungen NLG: Nervenleitgeschwindigkeit, SNAP: sensibles Nervenaktionspotenzial, CMAP: Compound action potential (Summenpotenzial) synthetisch hergestellt. Docetaxel ist ein semisynthetisches Derivat aus den Nadeln des europäischen Taxus baccata. Beide Substanzen werden allein oder in Kombinationstherapien bei Mamma-, Ovarial-, und Bronchuskarzinomen eingesetzt. Sie bewirken vorwiegend sensorische oder sensomotorische längenabhängige Neuropathien [7, 8]. Als Mechanismus wird eine hyperstabilisierende Wirkung an axonalen Mikrotubuli angenommen. Dadurch kann das Zytoskelett in den Axonen nicht flexibel reorganisiert werden, was den axonalen Transport behindert und damit zu einer axonalen Neuropathie führt. Bei Docetaxel sind die Symptome ausgeprägter als bei Paclitaxel (kumulative Dosis 200 mg/m2), generell aber sind die Symptome selten stark ausgeprägt. Im Vordergrund stehen Parästhesien und dysästhetische Schmerzen in Füßen und Händen, Schwäche tritt fast nie auf, der Achillessehnenreflex kann fehlen, proximale Reflexe sind meist erhalten. Meist remittieren die Symptome einige Wochen nach Beendigung der Therapie. Taxanen aber bewirken Vinca-Alkaloide eine Destabilisierung der Mikrotubuli. Dadurch entsteht auch hier eine längenabhängige axonale Neuropathie mit sensiblen, motorischen und autonomen Symptomen. Es treten Parästhesien und Schmerzen in Händen und Füßen auf, auch Krämpfe und Schwäche in den kleinen Fußmuskeln [10]. Autonome Störungen inkludieren Obstipation, orthostatische Hypotension, Impotenz und Blasenatonie. Hirnnervenparesen und Mononeuropathien kommen seltener vor [11]. Bei vorbestehenden genetisch bedingten Polyneuropathien sind unter Vincristin dramatische Verschlechterungen beobachtet worden [12]. „ Bortezomib Bei Taxanen ist auch eine schmerzhafte proximale Myalgie der unteren Extremitäten beschrieben [9]. Diese Substanz wird in der Therapie des multiplen Myeloms eingesetzt [13]. Es handelt sich um einen Proteasomhemmer, der Mechanismus für die Entstehung der Neuropathie ist unklar. Etwa 30 % der Patienten entwickeln ein Polyneuropathiesyndrom [14]. Die Symptome sind meist sensibel, distal und längenabhängig. Da vor allem eine „Small fiber-Neuropathie“ besteht, stehen Schmerzen im Vordergrund. „ Vinca-Alkaloide „ Thalidomid Hierzu gehören zwei natürliche Alkaloide einer bodendeckenden Pflanze aus Madagaskar (Catharanthus roseus), Vincristin und Vinblastin, sowie zwei semisynthetische Derivate: Vindesin und Vinorelbin. Sie werden vor allem bei hämatologischen Erkrankungen, Lymphomen und Leukämien verwendet. Sie bewirken eine dosisabhängige sensomotorische Neuropathie (kumulative Dosis 5–15 mg/m2) innerhalb der ersten drei Monate der Therapie. Der Entstehungsmechanismus ist ähnlich wie bei den Taxanen eine Wirkung auf den axonalen Transport. Im Gegensatz zu den Diese Substanz wurde um 1950 als Schlafmittel eingeführt und wegen teratogener Nebenwirkungen aus dem Handel genommen. In der Therapie der Lepra und auch einigen Manifestationen von AIDS wird die Substanz eingesetzt. In den letzten Jahren wird sie zur Therapie des multiplen Myeloms, von myelodysplastischen Syndromen und anderen Malignomen als VEGF-Hemmer eingesetzt. In 20–40 % der Patienten entwickelt sich eine überwiegend sensorische Neuropathie (kumulative Dosis > 20 g) [15]. J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2009; 10 (2) 45 Chemotherapie-induzierte Neuropathien (CIN) „ Diagnose und Differenzialdiagnose Die Chemotherapie-induzierten Polyneuropathien (CIN) zeigen ein relativ stereotypes Verhalten. Sie sind vorwiegend sensomotorisch, wobei die Sensibilitätsstörung gegenüber der motorischen Komponente überwiegt und längenabhängig ist. Das bedeutet, dass die distalen Extremitätenabschnitte besonders der Füße am deutlichsten betroffen sind und dass sie eine symmetrische Verteilung zeigen. Gefühlsstörungen, entweder als Gefühlsverlust oder als Mißempfindungen, stehen für die Patienten im Vordergrund. Neuropathische Schmerzen können vorkommen. Bei der neurologischen Untersuchung kann eine grobe Zuordnung der betroffenen Fasertypen gemacht werden: Verlust von Lagesinn und Vibrationsempfinden weist auf einen Ausfall der großen myelinisierten Fasern hin, Störung von Schmerzund Temperaturempfinden auf einen Befall der kleinen Fasern. Oft sind mehrere Faserpopulationen betroffen. Der Ausfall der Motorik ist selten. Hingegen können durch Ausfall oder Störung der Sensibilität Bewegungsabläufe trotz erhaltener Kraft deutlich gestört sein. Die Reflexe sind abgeschwächt oder fehlen. Ungeschicklichkeit bei feinen motorischen Bewegungen tritt auf. Gefühlsstörungen an den Beinen beeinträchtigen die Koordination und verursachen möglicherweise Gangunsicherheit oder Gangstörungen. Autonome Störungen wie Orthostase, Störungen der Gastrointestinaltrakts oder des Urogenitaltrakts sind selten. Die Erfassung der Schmerzsyndrome ist schwierig und muss immer von möglichen tumorbedingten Schmerzsyndromen abgegrenzt werden. Schmerzcharakteristika und Dokumentation mit einer Visuellen Analog-Skala sind hilfreich. Skalen zur Erfassung der CIN sind zwar vorhanden, sind aber entweder sehr allgemein neurologisch gehalten (onkologische Skalen) oder relativ aufwändig in der Durchführung (neurologische Skalen). Der „Total Neuropathy Score“ ist relativ einfach anzuwenden und präzise [16]. Bei Patienten mit Tumorerkrankungen gibt es zahlreiche andere Ursachen für Polyneuropathien. Eine direkte Invasion der peripheren Nerven ist zwar äußerst selten, kann aber gelegentlich bei Lymphomen („Neurolymphomatose“) [17] oder Leukämien auftreten, eine ausgedehnte Infiltration der spinalen Nervenwurzeln kann bei meningealem Tumorbefall („Meningealkarzinose“) vorkommen, ähnelt aber selten einem Polyneuropathiesyndrom. Paraproteinämisch bedingte Neuropathien kommen sowohl bei monoklonalen Gammopathien unbestimmter Signifikanz (MGUS) als auch bei multiplen Myelomen vor. Neben therapiebedingten Neuropathien sind auch antikörperbedingte Neuropathien (z. B. anti-MAG) sowie auch Amyloidosen möglich. Paraneoplastisch verursachte Polyneuropathien werden oft vermutet, kommen aber selten vor. Im Unterschied zu den CIN treten diese meist vor der Diagnose des Tumors auf oder führen zu dessen Entdeckung. Vom Typ der Neuropathie ist die seltene sensorische Neuronopathie mit Ataxie sehr auf eine paraneoplastische Ursache hinweisend. Auch in den fortgeschrittenen Stadien einer Tumorkrankheit können milde sensomotorische Polyneuropathien auftreten, die eher bei der Untersuchung auffallen als dass sie den Patienten Beschwerden bereiten. Lokale, segmentale schmerzhafte Neuropathien lassen eher an Nervenkompressionssyndrome (mechanisch oder neoplastisch) als an CIN denken. Bei Tumorpatienten sind derartige asymmetrische schmerzhafte Neuropathien sorgfältig abzuklären. Auch die CIN beginnen aufgrund der Längenabhängigkeit eher an den Beinen. Gefühlsstörungen, die auf beide Hände beschränkt sind, sollten zunächst an ein Karpaltunnelsyndrom denken lassen. Multiplex-Neuropathien im und hohen Komplikationsraten von über 20 % führt [3]. Aufgrund der beschriebenen technischen Schwierigkeiten hat sich bisher jedoch die sekundäre LRPLND nach vorangegangener Chemotherapie noch nicht durchgesetzt. In der vorliegenden Arbeit sollen unsere Erfahrungen mit dieser innovativen Operationstechnik geschildert werden. Die laparoskopische retroperitoneale Lymphadenektomie (LRPLND) wurde erstmals 1992 von Rukstalis beschrieben Aus der Urologischen Klinik der Eberhard-Karls-Universität Tübingen Korrespondenzadresse: Priv. Doz. Dr. med. Stefan Corvin, Urologische Klinik, Klinikum St. Elisabeth Straubing, D-94315 Straubing, St. Elisabeth-Str. 23, E-mail: stefan.corvin@gmx.de 16 Patienten und Methoden Im Zeitraum zwischen Juni 2002 und April 2005 wurden 14 Patienten (mittleres Alter 30,8 ± 7,2 Jahre) mit retroperitoneal filialisiertem Hodenkarzinom einer sekundären LRPLND unterzogen. Sechs Patienten hatten zum Zeitpunkt der Operation pulmonale Metastasen. In 10 Fällen war der linke Hoden, in 4 Fällen der rechte Hoden betroffen. Die histologische Untersuchung der ursprünglichen Orchiektomie-Präparate zeigten: reines Embryonalzellkarzinom (n = 5), Embryonalzellkarzinom mit Seminom (n = 3), Embryonalzellkarzinom mit Teratom (n = 3), Embryonalzellkarzinom mit Dottersacktumor (n = 1) und reines Chorionkarzinom (n = 1). Bei einem Patienten, der vor der Orchiektomie eine Salvage-Chemotherapie erhalten hatte, konnte kein malignes Zellwachstum mehr nachgewiesen werden. Auch 2 Patienten mit primär extragonadalem Keimzelltumor wurden einer sekundären LRPLND unterzogen. Bei einem der beiden Patienten wurde die initiale Chemotherapie bei massiv erhöhten Tumormarkern ohne bioptische Sicherung durchgeführt, im zweiten Fall zeigte die CT-gesteuerte Biopsie des retroperitonealen Tumors ein reines Seminom. Eine Indi- J. UROL. UROGYNÄKOL. 3/2006 For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. kation zur LRPLND wurde dann gestellt, wenn nach drei bis vier Chemotherapie-Zyklen retroperitoneale Lymphknoten mit einer Größe von mehr als 1 cm verblieben. Zusätzliche Organmetastasierung war kein Ausschlußkriterium, eine simultane Metastasenreduktion im Sinne eines Zweihöhleneingriffs wurde jedoch nicht vorgenommen. Alle Eingriffe wurden laparoskopisch über einen transperitonealen Zugang durchgeführt. Alle Patienten erhielten am Tag vor der Operation eine Darmvorbereitung mit einem oralen Laxans. Die Operation erfolgte in Flankenschnittlagerung im Regelfall unter Verwendung von 3 Trokaren bei linksseitigen und 4 Trokaren bei rechtsseitigen Tumoren. Für die Lymphknotendissektion der rechten Seite wurde das Colon ascendens bis über die Flexura hepatica gelöst und das Duodenum mobilisiert (Kocher-Manöver). Für die linksseitige LPRLND mußte das gesamte Colon descendens unter Durchtrennung des splenokolischen Ligaments mobilisiert werden. Bei der Resektion wurde der Residualtumor zusammen mit dem gesamten ipsilateralen Dissektionsfeld, wie von Weissbach und Boedefeld beschrieben [8], ausgeräumt. Im Fall der primär extragonadalen Keimzelltumoren wurde versucht, den gesamten Residualtumor zu entfernen. Bei rechtsseitigen Tumoren wurden die para- und präcavalen, sowie die interaortocavalen Lymphknoten zwischen dem rechten Nierenhilus und dem Abgang der Iliakalgefäße sowie die präaortalen Lymphknoten kranial der A. mesenterica inferior reseziert. Bei Tumoren der linken Seite beschränkte sich die Lymphadenektomie auf das paraaortale Feld zwischen Nierengefäßen und Abgang der linken A. iliaca communis und das präaortale Feld zwischen Nierenhilus und Abgang der A. mesenterica inferior. Zur Vermeidung von Lymphozelen wurden Lymphgefäße größtenteils mittels OP-Clips verschlossen. Alle Operationen wurden durch denselben Operateur durchgeführt. Ergebnisse Alle Operationen konnten, wie geplant, laparoskopisch ohne intraoperative Komplikationen und ohne Konversion durchgeführt werden. Die durchschnittliche Operationszeit betrug 237 ± 60 Minuten (120 bis 360 Minuten), wobei im Verlauf eine deutliche Reduktion der OP-Zeit zu beobachten war. Kein Patient mußte transfundiert werden. Die durchschnittliche Krankenhausverweildauer betrug 4,2 Tage (3 bis 14 Tage), wobei der Verlauf des Patienten mit 14tägiger Hospitalisierung durch eine Bleomycin-induzierte interstitielle Pneumonie kompliziert war. Die histopathologische Aufarbeitung der Resektionspräparate zeigte bei acht Patienten nekrotisches Zellmaterial, bei 5 Patienten reifes Teratom und bei drei Patienten vitale Tumorzellen. In 2 Fällen mit vitalem Tumor wurden eine Hochdosis-Chemotherapie durchgeführt. Der dritte Patient wies einen winzigen Tumorfokus auf und wurde deshalb lediglich engmaschig nachbeobachtet. Im ersten Kontroll-CT nach 6 Wochen konnte bei diesem Patienten ein ca. 1,5 cm großer Lymphknoten dorsal der Nierenhilusgefäße nachgewiesen werden, der bei der Erstoperation übersehen worden war. Dieser Lymphknoten konnte im Rahmen einer erneuten LRPLND erfolgreich entfernt werden; histopathologisch zeigte sich lediglich nekrotisches Gewebe. Alle 15 Patienten mit nicht-seminomatösen Keimzelltumoren sind nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten (4 bis 38 Monate) rezidivfrei. Bei dem Patienten mit dem primär extragonadalen Seminom konnten wegen der ausgeprägten Infiltration des Residualtumors in die V. cava lediglich repräsentative Biopsien gewonnen werden, die in der histopathologischen Aufarbeitung nur nekrotisches Gewebe zeigten. Drei Monate postoperativ entwickelte dieser Patient ein ausgedehntes Rezidiv und wurde offen lymphadenektomiert. Aufgrund der ausgedehnten Gefäßinfiltration des Tumors mußte ein großer Teil der V. cava inferior reseziert und mit einer Gefäßprothese ersetzt werden. Erstaunlicherweise zeigte die histopathologische Aufarbeitung weiterhin ausschließlich Seminom-Gewebe. Postoperativ erhielt dieser Patient eine Hochdosis-Chemotherapie und ist seither über einen Verlauf von neun Monaten rezidivfrei. Diskussion Bei der retrospektiven Untersuchung zweier großer Patientenpopulationen kam die Gruppe um Donohue zu dem Schluß, daß die sekundäre offene RPLND nach vorangegangener Chemotherapie mit einem bis zu 20 %-igen Komplikationsrisiko und einem Mortalitätsrisiko von 0,8 % behaftet ist. Die Hauptschwierigkeiten bei der Lymphknotenresektion nach Chemotherapie liegen vor allem in der ausgedehnten Gewebefibrosierung im Bereich von Lymphknoten und großen Gefäßen [9]. Die sekundäre RPLND wurde bislang nur von einzelnen Gruppen weltweit laparoskopisch durchgeführt. Rassweiler berichtete erstmals 1996 über eigene Erfahrungen mit dieser Technik. Bei einer Gruppe von neun Patienten im Stadium IIb und IIc mußte bei sieben Patienten (ca. 80 %) aufgrund der ausgedehnten retroperitonealen Verwachsungen konvertiert werden [10]. Ähnliche Erfahrungen machte Palese, der bei zwei von sieben Patienten mit Tumoren im Stadium II und III aufgrund iatrogener Gefäßverletzungen konvertieren mußte. Die Komplikationsrate in seiner Gruppe betrug über 50 % [11]. Janetschek und Steiner, die ihre Erfahrungen mit der weltweit bislang größten Patientenpopulation veröffentlicht haben, berichten über deutlich bessere klinische Ergebnisse. Insgesamt verfügt diese Arbeitsgruppe über Erfahrungen mit 68 sekundären LRPLNDs nach Chemotherapie mit einer Nachbeobachtungszeit von z.T. mehr als zehn Jahren. Es traten lediglich kleinere Komplikationen wie Chylaszites oder Lymphozelen, jedoch kein signifikanter Blutverlust mit der Notwendigkeit von Bluttransfusionen auf. Alle Operationen konnten laparoskopisch ohne Konversion durchgeführt werden [6, 7]. Sowohl die Arbeiten von Palese als auch von Janetschek und Steiner zeigen hervorragende onkologische Ergebnisse mit hohen Rezidivfreiheitsraten. Mit unserer bisherigen Erfahrung können wir die vorliegenden Daten bestätigen. In Hinsicht auf Operationszeit, Konversionsrate und Blutverlust scheint sich die laparoskopische sekundäre Lymphadenektomie für retroperitoneale Metastasen nicht-seminomatöser Hodenkarzinome im Stadium II zu bewähren. Bei Seminomen sollte die Indikation zur LRPLND wegen der häufig stark ausgeprägten Infiltration der großen Gefäße sehr zurückhaltend gestellt werden. Bisher mußten wir keine operationsbedingten Komplikationen verzeichnen. Der transperitoneale Zugang, den wir in der Regel auch bei laparoskopischen Nieren- und Nebenniereneingriffen wählen, hat sich trotz der ausgedehnteren Präparation im Gegensatz zur retroperitoneoskopischen Resektion bewährt. Wir führen die fehlende J. UROL. UROGYNÄKOL. 3/2006 17 Lymphozelenbildung auf das offene Retroperitoneum und die Absorption über das Peritoneum zurück. Da wir in unserer Patientenpopulation keinen Fall von Chylaszitesbildung beobachteten, halten wir eine postoperative FettReduktionskost – wie sie andere Gruppen vorschlagen [12] – nicht für nötig. Der direkte therapeutische Effekt der sekundären laparoskopischen Lymphadenektomie läßt GmbH. Extended Abstracts In einem kanadischen Register wurden 115 Patienten mit der Therapieabfolge AA-Enz evaluiert. 47 Patienten waren Docetaxel-naiv. Ergebnis: PSAAnsprechen (22 % vs. 26 %; p = 0,8), med. Zeit bis zur radiologischen/klinischen Progression (4,6 Monate vs. 6,6 Monate; p = 0,6) und med. Gesamtüberleben (10,6 Monate vs. 8,6 Monate; p = 0,2) zeigten keinerlei signifikanten Unterschied zwischen Docetaxel-vortherapierten und -naiven Patienten. Die Antitumor-Aktivität von Enz nach AA war mit der bei Docetaxel-vortherapierten und -naiven Patienten vergleichbar. Das legt die Vermutung nahe, dass Docetaxel keine Kreuzresistenz zu AA/Enz aufweist [16].  Neuer Therapiestandard bei Patienten mit metastasiertem hormonsensiblem Prostatakarzinom? – Ergebnisse der CHAARTED-Studie! Die am diesjährigen ASCO vorgestellten Daten einer großangelegten Phase-IIIStudie führen mit großer Wahrscheinlichkeit zu einem Paradigmenwechsel: Der frühe Einsatz von Docetaxel beim hormonsensiblen metastasierten Prostatakarzinom mit hoher Tumorlast führt zu einem deutlich verlängerten Überleben. Prof. Christopher Sweeney, Boston, präsentierte die Resultate der CHAARTEDStudie in der Plenarsitzung des ASCO 2014 [17]. In dieser von der ECOG durchgeführten Phase-III-Studie wurden Patienten mit erstmalig aufgetretenem, metastasiertem Prostatakarzinom inkludiert. Die Behandlung bestand entweder in dem bisherigen Therapiestandard – der Androgenblockade – oder in der Androgenblockade + Chemotherapie mit Docetaxel (für die Dauer von 6 Therapiezyklen). Die Dosierung der Chemotherapie betrug 75 mg/m2 alle 3 Wochen und wurde innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der Androgenblockade eingeleitet. Im Zeitraum von Juli 2006 bis November 2012 konnten 790 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Als primärer Studienendpunkt wurde das Gesamtüberleben definiert, die sekundären Endpunkte inkludierten die Zeit bis zur Krankheitsprogression sowie die Zeit bis zum symptomatischen Progress. Prostatakarzinom und hoher Tumorlast einen Vorteil bringt. Eindeutiges Studienergebnis hinsichtlich des Gesamtüberlebens Literatur: Das mediane Gesamtüberleben betrug im Behandlungsarm Androgenblockade + Docetaxel 57,6 Monate verglichen mit median 44,0 Monaten im Studienarm der alleinigen Androgenblockade (HR = 0,61 [0,47–0,80]; p = 0,0003). In seinen Ausführungen weist Prof. Sweeney darauf hin, dass ein Überlebensvorteil insbesondere bei Patienten mit „High-volume“-Tumoren beobachtet wurde. Diese waren per definitionem durch das Vorhandensein von ≥ 4 ossären Läsionen, ossären Metastasen außerhalb des Achsenskeletts bzw. von viszeralen Metastasen gekennzeichnet. Bei diesen Patienten betrug das mediane Überleben 49,2 Monate bei Behandlung mit Androgenblockade + Docetaxel gegenüber median 32,2 Monaten unter alleiniger Androgenblockade (HR 0,60 [0,45–0,81]; p = 0,0006). Dieser Überlebensvorteil im Ausmaß von 17 Monaten bei Patienten mit hoher Tumorlast wurde auch in der an den Vortrag anschließenden Diskussion durch Prof. Morris vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York als signifikanter Fortschritt hervorgehoben. Die Ergebnisse für Patienten mit geringer Tumorlast waren nicht so eindrucksvoll, sodass hier der Effekt der frühen Docetaxel-Chemotherapie nicht so klar ist. Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression war ebenfalls im Studienarm mit Chemotherapie signifikant verlängert (32,7 Monate vs. 19,8 Monate; p < 0,0001). In Übereinstimmung mit früheren Studien war Docetaxel mit einer geringen Rate an schwerwiegenden Toxizitäten assoziiert: Eine febrile Neutropenie wurde bei 6 % der Patienten beobachtet, bei 2 % der Patienten wurde eine höhergradige Neuropathie dokumentiert. Schlussfolgerung Die Ergebnisse der CHAARTED-Studie lassen den Schluss zu, dass die Gabe von Docetaxel in einem frühen Setting einen signifikanten Vorteil für Patienten mit hormonsensiblem metastasiertem 1. van Soest RJ, van Royen ME, de Morrée ES, et al. Crossresistance between taxanes and new hormonal agents abiraterone and enzalutamide may affect drug sequence choices in metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2013; 49: 3821–30. 2. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al.; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–12. 3. 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