Modelagem do ouvido na otosclerose

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Documento informativo
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS ESCOLA DE ENGENHARIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ENGENHARIA DE ESTRUTURAS Modelagem do ouvido na otosclerose Orientador: Estevam Barbosa de Las Casas Co-orientador: Max de Castro Magalhães Belo Horizonte 2013 1 Lygia Bueno Fragoso Modelagem do ouvido na otosclerose Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Engenharia de Estruturas da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial à obtenção do título de Mestre. Área de concentração: Biomecânica Orientador: Prof. Estevam Barbosa de Las Casas. Departamento de Engenharia de Estruturas Belo Horizonte Escola de Engenharia da UFMG 2013 2 Agradecimentos A Deus pela presença constante; À minha família pelo carinho, apoio e suporte; Ao Professor Estevam Barbosa de Las Casas pela sabedoria e orientação; Ao Professor Max de Castro Magalhães pelo grande auxílio durante todo o mestrado; À professora Juliana Nunes Santos pela parceria, sugestões prospostas e dedicação; Ao Instituto de Ciências Biológicas da UFMG por conceder os ossos do ouvido para a pesquisa; Ao Eduardo Nunes pela disponibilidade em realizar a microtomografia dos ossos do ouvido; Ao Leandro Seles Dorneles por enriquecer o trabalho com sua importante contribuição; Aos colegas do Grupo de Biomecânica e da Pós Graduação do Departamento de Engenharia de Estruturas por contribuir com valiosas informações e pelo apoio; Ao João pelo amor, compreensão e paciência durante o mestrado; E a todos aqueles que contribuíram para a realização deste trabalho; Meus sinceros agradecimentos. 3 RESUMO Introdução: A otosclerose é uma doença hereditária, que atinge cerca de 0,5 a 1% da população, sendo bilateral na maioria dos casos. Um dos principais sintomas é a perda da audição, importante no processo de comunicação que constitui uma necessidade básica do ser humano. Estudos biomecânicos que simulam a otosclerose são pouco descritos na literatura científica. Objetivo: Simular a otosclerose usando um modelo massa-mola unidimensional e desenvolver um modelo geométrico tridimensional do ouvido. Metodologia: O modelo unidimensional massa-mola é formado por seis massas (volume de ar do conduto auditivo externo, tímpano, martelo, bigorna, estribo e fluidos cocleares), além de molas e amortecedos que simulam os ligamentos e músculos de sustentação. Simulou-se a otosclerose no modelo proposto a partir das características que a doença apresenta e com isso aumentou-se da rigidez de 10 e 100 vezes no ligamento anular do estribo e aumento da massa do estribo em 5 vezes. Para a construção do modelo tridimensional utilizou-se uma amostra de três ossos do ouvido, martelo, bigorna e estribo oriundo do Instituto de Ciências Biológicas da UFMG. Os ossos foram levados para o laboratório de Materiais e Cerâmicos da UFMG para realização de uma exame de imagem com a utilização do microtomógrafo de raios X SkyScan 1172. As imagens dos três ossos obtidas foram importadas para um programa de processamento de imagens Simpleware®, que reconstruiu digitalmente os três ossos do ouvido resultando em um modelo geométrico tridimensional para cada um deles. Os modelos geométricos dos ossos foram importados para o programa Rapidform XOR/Redesign que é capaz de gerar modelos sólidos, com uma menor quantidade de dados. A membrana timpânica e os ligamentos foram inseridos juntamente com os modelos geométricos dos ossos, no programa SolidWorks 19.4, software de desenho assistido por computador de acordo com os parâmetros anatômicos encontrados na literatura. Resultados: No modelo unidimensional houve uma diminuição do deslocamento do estribo nas freqüências graves com o aumento da rigidez do ligamento anular do estribo e uma redução do deslocamento do estribo nas freqüências agudas com aumento da sua massa. O aumento da rigidez do ligamento anular do estribo pode estar relacionado ao estágio inicial da doença, do ponto de vista audiométrico, enquanto que o aumento de tecido ósseo sugere um avanço da doença. No modelo tridimensional foi possível obter uma geometria compatível com a anatomia do ouvido médio e semelhante aos modelos 4 já validados na literatura. Conclusão: Os resultados do modelo unidimensional vão ao encontro dos achados audiológicos da doença e sugerem a necessidade de obter um diagnóstico precoce do ligamento anular do estribo, a fim de detectar o quanto antes as perdas auditivas ocasionadas por suas alterações. O modelo geométrico tridimensional do ouvido poderá ser útil para posterior simulação do seu comportamento dinâmico usando o método dos elementos finitos em programas de engenharia assistida a fim de melhor compreender a audição normal e com otosclerose, simular patologias e possíveis formas de tratamento. Palavras-chave: otosclerose, ouvido médio, biomecânica, mecânica computacional 5 Abstract Introduction: Otosclerosis is a hereditary disease that affects from about 0.5 to 1% of the population. It is bilateral in most of cases. A major symptom is hearing loss. Biomechanical studies that simulate otosclerosis are poorly described in the literature. Objective: Simulate otosclerosis using a one-dimensional mass-spring model and create one tridimensional geometric model of the ear. Methods: The one-dimensional mass-spring model consists of six masses (air volume of the external ear canal, eardrum, malleus, incus, stapes and cochlear fluid), plus springs and dashpots simulating the ligaments and muscles supporting. In this study, we simulated otosclerosis by an increase of 10 to 100 times of the stapedial annulus ligament stiffness and an increase by 5 times of the stapes mass. The three-dimensional model was contructed using a sample of three ear bones, malleus, incus and stapes, originated from the Institute of Biological Sciences, UFMG. The ear bones were taken to the laboratory and Ceramic Materials UFMG for conducting a test image using the X-ray SkyScan 1172. The images obtained from the three bones were imported into an image processing program, Simpleware ®, which digitally reconstructed three ear bones resulting in a three-dimensional geometric model for each of them. The geometric models of the bones were imported into Rapidform software XOR / Redesign which is capable of producing solid models with a smaller amount of data. The tympanic membrane and the ligaments were inserted along with geometric models of the bones, using SolidWorks 19.4, computer aided design software, according to the anatomical parameters found in the literature. Results: In the onedimensional model stapes displacement were reduced at lower frequencies with increasing stiffness of the stapedial annulus ligament and reducing the displacement of the stapes in high frequencies with increased it’s mass. The increase of stapedial annulus ligament stiffness may be related to the initial stage of the disease, from the viewpoint audiometric, while increased bone tissue volume suggests a progression of the disease. In the threedimensional model was possible to obtain a geometry compatible with the anatomy of the middle ear. Conclusion: The results of the one-dimensional model met the audiological findings that suggest the disease and the need for early diagnosis of the annular ligament of the stapes in order to detect as soon as the hearing loss caused by your changes. The tridimensional geometric model of the ear can be used to simulate dynamic behavior using finite-element method to understand the normal hearing, pathology and tratament. 6 Lista de Figuras Figura 1 Representação do sistema auditivo . 17 Figura 2 Pavilhão auricular . 18 Figura 3 Pavilhão auricular e conduto auditivo externo . 19 Figura 4 Orelha média. 19 Figura 5 Visão anterior do Martelo. 20 Figura 6 Visão lateral da bigorna. 21 Figura 7 Visão superior do estribo. 21 Figura 8 Cadeia ossicular com ligamentos e músculos. 22 Figura 9 Labirinto ósseo. 23 Figura 10 Representação de sistema massa-mola livre e não amortecido . 27 Figura 11 Representação do sistema massa-mola livre e amortecido. 28 Figura 12 Representação do sistema massa-mola livre e amortecido e submetido a uma força f(t). 29 Figura 13 Curva de Audibilidade . 32 Figura 14 Curvas de Ponderação . 33 Figura 15 Exemplo de um audiograma . 37 Figura 16 Fones supra-aurais modelo TDH 39 . 37 Figura 17 Vibrador ósseo Radioear modelo B-71 . 38 Figura 18 Audiômetro . 38 Figura 19 Símbolos utilizados na audiometria . 39 Figura 20 Exemplo de um audiograma com perda auditiva condutiva . 42 Figura 21 Exemplo de um audiograma com perda auditiva mista . 42 Figura 22 Exemplo de um audiograma com perda auditiva neurossensorial. 43 Figura 23 Audiograma de um indivíduo com otosclerose grau I . 48 Figura 24 Audiograma de um indivíduo com otosclerose grau II . 49 7 Figura 25 Audiograma de um indivíduo com otosclerose grau III. 50 Figura 26 Audiograma de um indivíduo com otosclerose grau IV . 51 Figura 27 Representação esquemática de um sistema massa-mola que simula o sistema auditivo. 55 Figura 28 Amostra dos ossículos do ouvido . 59 Figura 29 Microtomógrafo de raios X SkyScan 1172 . 60 Figura 30 Computador que controla o microtomógrafo de raios X SkyScan 1172. 61 Figura 31 Rede de três computadores para a reconstrução dos modelos . 61 Figura 32 Modelo tridimensional do martelo . 62 Figura 33 Modelo tridimensional da bigorna . 63 Figura 34 Modelo tridimensional do estribo . 63 Figura 35 Martelo com 324 faces sólidas. 64 Figura 36 Bigorna com 311 faces sólidas . 65 Figura 37 Estribo com 328 faces sólidas. 65 Figura 38 Espectro em bandas de oitava com níveis de pressão sonora em dBNPS e dBNA . 67 Figura 39 Deslocamento normal do estribo e com aumento de 10 vezes e 100 vezes do ligamento anular do estribo. . 68 Figura 40 Deslocamento normal do estribo e com aumento da sua massa . 69 Figura 41 Deslocamento normal do estribo, com aumento da rigidez do ligamento anular do estribo e aumento da sua massa. . 70 Figura 42 Membrana timpânica do modelo geométrico do ouvido. 76 Figura 43 Ossículo martelo do modelo geométrico do ouvido . 78 Figura 44 Ossículo bigorna do modelo geométrico do ouvido . 79 Figura 45 Ossículo estribo do modelo geométrico do ouvido. 81 Figura 46 Modelo geométrico tridimensional do ouvido médio . 82 8 Lista de Tabelas Tabela 1 Tabela de conversão para a curva de ponderação A. 34 Tabela 2 Classificação da perda auditiva de acordo com o grau. 40 Tabela 3 Classificação da perda auditiva de acordo com o tipo. 41 Tabela 4 Valores de M1, M2, M3, M4, M5 e M6 usados no modelo discreto massa-mola . 55 Tabela 5 Valores de K1, K2, K3, K4, K5 e K6 usados no modelo discreto massa-mola56 Tabela 6 Valores de C1, C2, C3, C4, C5 e C6 usados no modelo discreto massa-mola 56 Tabela 7 Comparação entre as dimensões da membrana timpânica no modelo com outros autores . 77 Tabela 8 Comparação entre as dimensões do martelo entre os diferentes autores . 78 Tabela 9 Comparação entre as dimensões da bigorna com diferentes autores. 80 Tabela 10 Comparação entre as dimensões do estribo do modelo e outros autores. 81 Tabela 11 Dimensões das estruturas dos ligamentos e músculos do ouvido médio do modelo . 83 9 SUMÁRIO INTRODUÇÃO . 12 1.1. Objetivos da dissertação .14 Objetivo geral . 14 Objetivos específicos . 14 1.2. Justificativa .14 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA . 16 2.1. ANATOMIA E FISIOLOGIA DO OUVIDO HUMANO.16 2.2. CONCEITOS BÁSICOS DE ACÚSTICA .25 2.3. NOÇÕES BÁSICAS DE VIBRAÇÃO .26 2.4. O DECIBEL .30 2.5. AVALIAÇÃO BÁSICA DA AUDIÇÃO .34 2.6. OTOSCLEROSE.44 2.6 ESTUDOS BIOMECÂNICOS DO SISTEMA AUDITIVO NORMAL E COM OTOSCLEROSE .52 METODOLOGIA . 54 3.1 Modelo Discreto Massa-Mola que simula a audição normal e na otosclerose .54 3.2 MODELO GEOMÉTRICO TRIDIMENSIONAL DO OUVIDO MÉDIO.58 RESULTADOS E DISCUSSÕES . 66 4.1 MODELO UNIDIMENSIONAL DISCRETO MASSA-MOLA DO SISTEMA AUDITIVO NORMAL E COM OTOSCLEROSE.66 4.2 MODELO GEOMÉTRICO TRIDIMENSIONAL DO OUVIDO .75 CONCLUSÕES . 84 10 5.1 PERSPECTIVAS DE TRABALHOS FUTUROS .85 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 86 11 1 INTRODUÇÃO Os estudos biomecânicos do sistema auditivo têm sido amplamente retratados na literatura. O ouvido humano é um órgão sensorial que nos permite captar e interpretar as informações do meio, fundamental para o processo de comunicação, que constitui uma necessidade básica do ser humano (Bertachini, Gonçalves, 2002). A perda da audição pode comprometer a linguagem, o desenvolvimento cognitivo, a inteligibilidade da mensagem falada, afetar o convívio social do indivíduo e por isso é fundamental o diagnóstico precoce da deficiëncia auditiva (Rosylyn-Jensen, 1996). Portanto, compreender melhor o funcionamento da audição, simular as patologias encontradas no ouvido, antecipar as suas consequências auditivas, assim como prever possíveis formas de tratamento, tem sido motivo para os estudos biomecanicos desse complexo sistema sensorial. Os primeiros trabalhos biomecânicos da audição foram direcionados ao estudo de orelhas de animais, porém os resultados encontrados ainda não eram apropriados para serem aplicados na audição humana (Funnell, Laszlo Acesso em: 17 jul. 2009) 65 O Marechal Castelo Branco assumiu a Presidência da República em 15.04.1964. 116 A denominação do bairro remete à figura de Francisco dos Santos, o Chico dos Santos, dono de um rancho às margens do rio Machado onde ele administrava um entreposto de mercadorias, uma venda e uma pousada para os viajantes que comercializavam produtos através da estação de Fama (1896) da Estrada de Ferro Muzambinho e do barco que ia de Fama até a Cachoeira (ainda existente no rio Machado e próxima ao bairro). Segundo um de seus descendentes, Sr. João Esmeraldo Reis, nascido em 1932, figura de destaque no bairro, quando da construção de Furnas, a expectativa dos moradores é que a energia elétrica chegasse ao bairro. Até então apenas os moradores mais abastados do bairro eram sócios de uma pequena usina elétrica, inaugurada em 12 de abril de 1951.66 Em seu depoimento à pesquisadora, em estudo prévio sobre a comunidade atendida pela Fundamar, em 1994, Sr. João Esmeraldo relembrou as várias pontes construídas sobre o rio Machado, interligando o bairro do Chico dos Santos ao bairro do Coroado no município vizinho de Alfenas. Antes da construção da primeira ponte a travessia era de barco e para o gado era na água. Segundo o depoente, quando a primeira ponte foi construída, em torno de 1920, só aqueles que contribuíram para a obra tinham livre acesso. Os demais tinham que pagar para atravessar ou se valerem dos préstimos do barqueiro, Chiquinho Cordeiro. Depois que o rio Machado foi represado por Furnas, no bairro Chico dos Santos (1965?) a terceira ponte foi construída pela comunidade com ajuda de ambas prefeituras – Paraguaçu e Alfenas. O Sr. João Esmeraldo 66 O jornal “O Paraguassu”, Paraguaçu (MG), n. 496 de 15 abr. 1951 traz a notícia: “Inauguração da Luz Eletrica no Bairro Chicos dos Santos”. Segundo Sr. João Esmeraldo, eram vinte e dois sócios envolvidos na construção da usina de energia elétrica, captando as águas do ribeirão que deságua no rio Machado, no bairro Chico dos Santos. O responsável pela usina era Geraldo de Abreu, de Alfenas. 117 participou da construção da ponte de madeira amarrada com cipó, a base era de pedra e sua extensão era de 22m. Foi construída entre 25 de julho e 25 de agosto de 1967. Edição de “A Voz da Cidade” de 1º de outubro de 1967 confirma a informação de nosso depoente. Furnas só viria construir a ponte sobre o rio Machado, em substituição à antiga, já interditada, em 1981. O jornal “A Voz da Cidade” de 28 de março de 1981 refere-se a um convênio entre a Prefeitura Municipal de Paraguaçu e Furnas – Centrais Elétricas S/A para construção de obras para evitar o ilhamento de alguns produtores rurais, cujas propriedades localizam-se nas margens do lago de Furnas. Refere-se ainda à construção da nova ponte do rio Machado, de interesse direto dos moradores do Bairro dos Santos (bairro Chico dos Santos, em Paraguaçu) e do Coroado, no município de Alfenas, a ser executada diretamente por Furnas. Raro exemplo de publicação de memórias sobre um bairro rural do município de Paraguaçu, o livro “Memórias do Chico dos Santos”, de autoria de Edson Vianei Alves (1949-2002), sobrinho materno do depoente João Esmeraldo, registra suas lembranças sobre o rio Machado, ao tempo de seu pai, Joaquim Felipe: “No rio Machado, ele [o pai] pescava dourado, curimba, tubarana, piapava, mandi, bagre e lambari.” (ALVES, 2000, p. 34) Sr. José Cavaleiro, mais conhecido por Tonico Cavaleiro (1933), também nascido e ainda morador no bairro Chico dos Santos, lembra-se também das boas pescarias no rio Machado. Mas afirma que o represamento do rio facilitou muito a vida, pela facilidade de captação d‟água para a lavoura, 118 principalmente do alho, principal atividade do bairro na década de 50 a 60.67 Sr. Hélio Meirante, nascido em 1935, também nascido e ainda residente nas mesmas terras que foram de seus pais, às margens do rio Machado, lembra-se que seu pai perdeu três alqueires de terra e foi indenizado pelo valor nominal das mesmas. Seu irmão, Ademir de Souza Meirante, nascido em 1953, calcula em dez alqueires as terras perdidas por seu pai para Furnas. A chegada dos técnicos de Furnas no bairro é rememorada pelos irmãos Meirante: Foi uma coisa. Da moda que a gente nem esperava. Que antes a gente via passar, fazer a marcação, e ficava abismado de ver aquelas condução no meio do pasto. Que era para fazer a marcação, onde a água ia atingir. [.] Eles não explicava nada. Eles entrava [sic] no meio do pasto, com aqueles jipes, com aqueles aparelhos, marcando tudinho. Eles nunca veio [sic] aqui. (Depoimento do Sr. Hélio Meirante, 2009) Foi enchendo e foi acabando tudo. Se não vendesse [para Furnas] já perdia tudo. Lá no retiro, pra baixo do Matão, o rapaz não quis vender a casa, o terreno, de jeito nenhum. Não vendeu. Eu vi a casa, o terreno foi subindo, sumiu tudo. Perdeu tudo. [.] Que nem eles falou [sic]: „aqui tando cheio é nossa, tando seco é seu‟. (Depoimento do Sr. Ademir Meirante, 2009) Sr. Tonico Cavaleiro, quando indagado sobre a reação da população do bairro à chegada de Furnas, disse: “o povo achou bão [sic] e é bão [sic] até hoje”.68 67 O almanaque “O Sul-Mineiro Ilustrado” em reportagem intitulada “O Desenvolvimento de Paraguassú e a Administração Cristiano Otoni do Prado”, datado de 1941, informa sobre a cultura de alho no município, cuja produção “figura em primeiro logar no Brasil”. 68 Os depoimentos desses moradores ribeirinhos foram filmados por um grupo de educadores da Fazenda-Escola Fundamar, em 2009. Fragmentos de seus depoimentos foram incorporados a uma apresentação em PowerPoint integrante do instrumento de capacitação dos educadores, objeto dessa dissertação. 119 6.9. CINQUENTENÁRIO DE FURNAS: DUAS VERSÕES DISTINTAS Em 2000, a denúncia sobre as péssimas condições sanitárias do lago de Furnas era objeto do jornal “A Voz da Cidade”, em 1º de setembro. À época a preocupação era com o baixo nível das águas do lago, que prejudicava o turismo, principal fonte de renda da população lindeira. O jornal faz um paralelo entre os prejuízos daquele momento e aqueles sofridos à época da constituição do lago. E especula sobre as causas do rebaixamento do nível das águas, entre elas, a rivalidade entre o então presidente Fernando Henrique Cardoso e o governador Itamar Franco69, sobre a privatização de Furnas. Segundo essa versão, frente às ameaças do governador contra a privatização, o Presidente teria pedido à direção da empresa para esvaziar o lago. O jornal ainda noticia uma reunião de representantes da Associação dos Municípios do Lago de Furnas (ALAGO) com a diretoria da empresa em 28.11.2000, para encontrar soluções para as agressões ambientais que a represa vinha sofrendo, bem como recuperar o passivo que a empresa tinha com os municípios lindeiros: Diariamente são despejados no local, dejetos sanitários, industriais e agrotóxicos. A falta de infra-estrutura e a de uma política de utilização do Lago vem comprometendo o desenvolvimento da região, que aposta no turismo como uma das ferramentas para reverter a estagnação econômica. (A VOZ DA CIDADE, 12 set. 2000, p. 1) Em 2007, ano do cinqüentenário de Furnas, o jornal Estado de Minas, de Belo Horizonte, trouxe dois artigos sobre o evento, que evidenciam opiniões distintas sobre os impactos gerados pelo empreendimento. 69 O governador Itamar Franco e o Presidente Fernando Henrique Cardoso assumiram seus respectivos cargos em 1999. O Presidente iniciava então seu segundo mandato. 120 Luiz Neves de Souza, mestre em turismo e meio ambiente, em artigo intitulado “Os 50 Anos do Lago de Furnas”, denuncia a ausência de políticas públicas que canalizassem esforços voltados à preservação ambiental e também de projetos consistentes e objetivos para o fomento e desenvolvimento do turismo na região. E reclama: Basta percorrer as 34 cidades do Lago de Furnas e observar, em todas elas, toneladas de rejeitos em esgoto e lixo, além de defensivos agrícolas que são despejados em diversas regiões que se dizem próprias para o turismo e para a prática de esportes náuticos, para não falar da situação caótica da rede viária local. (SOUZA, 2007) O senador Eliseu Resende, no artigo intitulado “A Epopéia de Furnas” em “homenagem evocativa ao cinqüentenário”, imagina que sem a energia elétrica e a Petrobrás, o Brasil estaria hoje nos mesmos níveis de muitos países da África. Durante esse tempo [desde 1957] construímos nossos portos e modernizamos outros; instalamos a indústria química de base; desenvolvemos a produção de veículos e de navios; e entramos, firmes, na aeronáutica. Para tudo isso contribuiu a energia de Furnas e a que ela transporta e distribui, pelo principal sistema de interligação das grandes geradoras nacionais (RESENDE, 2007, p. 9). Ambos pontos de vista refletem faces distintas de um mesmo fato histórico. A percepção do ganho pela geração de energia para o desenvolvimento industrial nacional versus os prejuízos study has some limitations. The study sample consisted of a selected cohort of CML patients, as the enrollment was carried out in a single center. It is part of an observational study that was initially designed to evaluate imatinib-induced cardiotoxicity. Therefore, patients with cardiac disease, who have shown to be at increased risk for drug-induced nephrotoxicity [36], were excluded. The data were collected from the medical records, and the number of measurements differed among patients. Furthermore, only CML patients were enrolled. The effectiveness of imatinib has been demonstrated in several other diseases [3, 38, 39, 40] and it is also important to evaluate nephrotoxicity in these patients, as it is not known whether the propensity to develop imatinibinduced nephrotoxicity is related to the underlying malignancy. conclusions In conclusion, physicians should be aware that imatinib treatment may result in acute kidney injury and that the long- term treatment may cause a significant decrease in the estimated GFR and chronic renal failure. Therefore, it is important to monitor renal function of CML patients under imatinib therapy by measuring the creatinine levels and estimating GFR. Attention must be paid to concomitant administration of other potentially nephrotoxic agents, to avoid additive nephrotoxicity in these patients. acknowledgements We gratefully acknowledge the contributions of our patients, their families, and the hematologists (Cla´udia de Souza, Simone Magalha˜es, and Gustavo Magalha˜es). We also thank Heloisa Vianna for the constructive comments and suggestions, and Ka´tia Lage and Vera Chaves for the expert secretarial assistance. funding Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientı´fico e Tecnolo´ gico (478923/2007-4) to ALR; Fundaxca˜o de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (PPM 328-08) to ALR; Coordenadoria de Aperfeixcoamento do Ensino Superior, Brazil (BEX 1199-09-9), to MSM. disclosure The authors declare no conflict of interest. references 1. Pappas P, Karavasilis V, Briasoulis E et al. Pharmacokinetics of imatinib mesylate in end stage renal disease. A case study. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 56: 358–360. 2. 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