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Impact of Intensive Physiotherapy on Cognitive Function after Coronary Artery Bypass Graft Surgery.

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Artigo Original Impacto da Fisioterapia Intensiva no Pós-Operatório de Revascularização Miocárdica Impact of Intensive Physiotherapy on Cognitive Function after Coronary Artery Bypass Graft Surgery Elder dos Santos Cavalcante1, Rosmeiri Magario2, César Augusto Conforti3, Gerson Cipriano Júnior4, Ross Arena5, Antonio Carlos C. Carvalho1, Enio Buffolo1, Bráulio Luna Filho1 UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo1; USP - Universidade de São Paulo2, SP; Santa Casa de Misericórdia de Santos3, Santos, SP; UNB - Universidade de Brasília4, DF - Brasil; Virginia Commonwealth University5, Richmond, VA - EUA Resumo Fundamento: A cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) é a opção cirúrgica padrão para pacientes com placas arteriais difusas e significativas. Tal procedimento, no entanto, não é desprovido de complicações pós-operatórias, especialmente distúrbios pulmonares e cognitivos. Objetivo: Comparar o impacto de duas abordagens fisioterapêuticas diferentes nas funções pulmonar e cognitiva de pacientes submetidos a CRM. Métodos: Testes de função pulmonar e neuropsicológicos foram aplicados, antes e após CRM, a 39 pacientes randomizados em dois grupos: Grupo 1 – 20 pacientes-controle submetidos a uma sessão de fisioterapia por dia; Grupo 2 – 19 pacientes submetidos a três sessões de fisioterapia por dia durante recuperação no hospital. Testes t de Student pareado e não pareado foram usados para comparar as variáveis contínuas. Variáveis sem distribuição normal foram comparadas entre os grupos usando-se o teste de Mann-Whitney, e, dentro do mesmo grupo em momentos diferentes, usando-se o teste de Wilcoxon. O teste do qui-quadrado avaliou diferenças das variáveis categóricas. Testes estatísticos com p valor ≤ 0,05 foram considerados significativos. Resultados: As alterações da função pulmonar não diferiram significativamente entre os grupos. Entretanto, o mesmo não ocorreu com a função neurocognitiva, que apresentou declínio no Grupo 1, mas não no Grupo 2 (p ≤ 0,01). Conclusão: Tais resultados reforçam a importância da fisioterapia após CRM e da realização de múltiplas sessões por dia, o que oferece aos pacientes melhores condições psicossociais e menos morbidade. (Arq Bras Cardiol. 2014; 103(5):391-397) Palavras-chave: Revascularização Miocárdica / reabilitação; Cuidados Pós-Operatórios; Fisioterapia. Abstract Background: Coronary artery bypass graft (CABG) is a standard surgical option for patients with diffuse and significant arterial plaque. This procedure, however, is not free of postoperative complications, especially pulmonary and cognitive disorders. Objective: This study aimed at comparing the impact of two different physiotherapy treatment approaches on pulmonary and cognitive function of patients undergoing CABG. Methods: Neuropsychological and pulmonary function tests were applied, prior to and following CABG, to 39 patients randomized into two groups as follows: Group 1 (control) – 20 patients underwent one physiotherapy session daily; and Group 2 (intensive physiotherapy) – 19 patients underwent three physiotherapy sessions daily during the recovery phase at the hospital. Non-paired and paired Student t tests were used to compare continuous variables. Variables without normal distribution were compared between groups by using Mann-Whitney test, and, within the same group at different times, by using Wilcoxon test. The chi-square test assessed differences of categorical variables. Statistical tests with a p value ≤ 0.05 were considered significant. Results: Changes in pulmonary function were not significantly different between the groups. However, while Group 2 patients showed no decline in their neurocognitive function, Group 1 patients showed a decline in their cognitive functions (P ≤ 0.01). Conclusion: Those results highlight the importance of physiotherapy after CABG and support the implementation of multiple sessions per day, providing patients with better psychosocial conditions and less morbidity. (Arq Bras Cardiol. 2014; 103(5):391-397) Keywords: Myocardial Revascularization / rehabilitation; Postoperative Care; Physical Therapy Speciality. Full texts in English - http://www.arquivosonline.com.br Correspondência: Elder dos Santos Cavalcante Av. Francisco Glicério 121, 63, Gonzaga - CEP 11065-402, Santos, SP – Brasil Email: drelder@hotmail.com; dreldercavalcante@hotmail.com Artigo recebido em 08/12/13; revisado em 18/05/14; aceito em 29/05/14. DOI: 10.5935/abc.20140161 391 Cavalcante e cols. Fisioterapia após cirurgia de revascularização miocárdica Artigo Original Introdução A cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) é eficaz no tratamento avançado da doença arterial coronária (DAC), melhorando a qualidade de vida e o prognóstico dos portadores dessa condição1-3. Embora a CRM seja a opção cirúrgica padrão para DAC, seu potencial para complicações pós-operatórias pode interferir na recuperação dos pacientes. Dessas complicações, as mais encontradas são: declínio da função pulmonar e/ou cognitiva; infecções; arritmias cardíacas; infarto agudo do miocárdio; e insuficiência renal aguda4. Dentre essas, sem dúvida, as pulmonares são as mais frequentes4,5. A diminuição da capacidade pulmonar total (CPT) e de suas subdivisões [capacidade vital (CV), capacidade residual funcional (CRF), volume residual (VR) e volume expiratório de reserva (VER)] após CRM pode causar dificuldades6,7. Tal decréscimo resulta de um padrão monótono de respirações superficiais sem insuflações máximas periódicas devido à depressão do movimento respiratório causada tanto pela anestesia quanto pela técnica cirúrgica8,9. As complicações neurológicas são outra causa de morbidade no pós-operatório de CRM, afetando até 75% dos pacientes5, sendo divididas em três níveis: 1) alterações cognitivas (incidência: de 33% a 83%); 2) delírio pós-operatório (incidência: de 10% a 30%); e 3) acidente vascular encefálico (incidência: de 1% a 6%)1,2. Distúrbios afetivos e cognitivos, descritos como alterações nas funções intelectuais e comportamentais, foram definidos como incapacidade de realizar cálculos aritméticos, grandes oscilações do humor, e temperamento explosivo. Ainda que tais alterações cognitivas não tenham recebido muita atenção, elas são parte importante das queixas dos pacientes: “Não sou o mesmo após a cirurgia” ou “Não tenho a mesma atitude mental”2. Os mecanismos das alterações neurocognitivas ainda são controversos. Possíveis hipóteses incluem hipoperfusão cerebral, macro- e microembolia cerebral, e lesão encefálica secundária à resposta inflamatória sistêmica1,5.Investigações que explorem possíveis intervenções para manter a função cognitiva normal são importantes, principalmente em se considerando que a perda moderada ou leve dessa função tem impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes10. Embora a fisioterapia seja considerada uma técnica para melhorar a mobilidade funcional após a CRM, sua habilidade em prevenir complicações pulmonares e/ou neurocognitivas ainda não foi suficientemente investigada. Além disso, a frequência das abordagens fisioterapêuticas pode variar, não havendo consenso quanto ao seu protocolo ideal. Este estudo avaliou o impacto de dois diferentes protocolos de fisioterapia nas funções pulmonares e neurocognitivas de pacientes recém-submetidos a CRM11. Métodos Trata-se de estudo prospectivo, randomizado, com dois subgrupos, constituídos a partir de uma lista de números aleatórios, para diferentes abordagens fisioterapêuticas. Os pacientes do grupo controle (Grupo 1) receberam fisioterapia apenas uma vez ao dia, pela manhã. O grupo de fisioterapia intensiva (Grupo 2) recebeu a mesma fisioterapia três vezes ao dia, pela manhã, tarde e início da noite. Este estudo foi realizado no Hospital São Paulo, na cidade de São Paulo, e na Santa Casa de Misericórdia de Santos, no Brasil. Obteve-se aprovação do comitê de ética local antes do início do estudo, e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e informado. Participantes Os participantes foram recrutados pelo grupo da cirurgia cardíaca. O critério de inclusão foi submissão a CRM com bypass cardiopulmonar (BCP). Os seguintes critérios de exclusão foram adotados: CRM de emergência; idade > 74 anos; fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 30%; e déficit cognitivo que impedisse a realização de testes neurocognitivos. Avaliação Clínica Pós-operatória A presença de complicações pós-operatórias foi avaliada nos prontuários dos pacientes pelo mesmo grupo médico, usando-se critérios diagnósticos padronizados. Avaliação da Função Pulmonar Avaliaram-se os volumes expiratórios pulmonares e a força muscular respiratória no período pré-operatório, e no terceiro e no sexto dias pós-operatórios, sendo a última avaliação realizada no dia da alta hospitalar. A capacidade vital forçada (CVF) e o volume expiratório forçado no primeiro s(Megiucrnodqoua(VrkE,FC1)osfomraemd, determinados com um espirômetro Roma, Itália). As pressões inspiratória e expiratória máximas (PImáx e PEmáx, respectivamente), indicadoras de força muscular respiratória, foram medidas com um manovacuômetro (Gerar ®, São Paulo, SP, Brasil). Todos os procedimentos foram realizados conforme as normas sobre exames de avaliação dos músculos respiratórios das Sociedades Torácica Americana e Respiratória Europeia12. Os resultados dos exames de função pulmonar foram interpretados pelo primeiro autor (ESC), de forma cega para a designação de grupo. Avaliação da Função Cognitiva Todos os pacientes foram submetidos a avaliação cognitiva, que consistiu de uma bateria de quatro testes aplicados por uma psicóloga (RM) nos períodos pré- (um dia antes da cirurgia) e pós-operatórios (dia da alta hospitalar). Os seguintes testes foram utilizados: Digit Span Test da Escala de Inteligência Wechsler para Adulto-Revisada12,13; Teste de Retenção Visual de Benton Revisado14; Trail Making Test15; e Subteste de Substituição de Dígitos por Símbolos da Escala de Inteligência Wechsler para Adulto-Revisada12. Esses testes têm por foco as diferentes aptidões cognitivas. O Trail Making Test avalia atenção seletiva, sequenciamento alternado, flexibilidade mental e habilidade visuo-perceptiva. O Digit Span Test avalia memória de curto prazo, habilidade visual e atenção. A memória recente e a memória verbal imediata foram avaliadas usando-se o Subteste de Substituição de Dígitos por Símbolos, e a velocidade de coordenação motora visual, pelo Coding Test. Por fim, memória visual, 392 Arq Bras Cardiol. 2014; 103(5):391-397 Cavalcante e cols. Fisioterapia após cirurgia de revascularização miocárdica Artigo Original discernimento visual e habilidade motora visual foram avaliados usando-se o Teste de Retenção Visual de Benton. Todos esses testes são reconhecidos pela Sociedade Americana de Neuropsiquiatria13. Os testes foram explicados para os pacientes antes de sua realização, para garantir a compreensão das instruções12,15. A psicóloga interpretou os testes cognitivos de forma cega para a designação de grupo13. Protocolo de fisioterapia No primeiro e segundo dias após a CRM, os pacientes permaneceram na unidade de terapia intensiva de pós‑operatório sob os cuidados dos fisioterapeutas da cirurgia cardiovascular e seguindo um protocolo específico. O protocolo de fisioterapia deste estudo foi aplicado pelos coautores (ESC e CAC) durante a permanência dos pacientes na enfermaria cardíaca no terceiro dia de pós-operatório. Tal data foi escolhida para evitar a interferência da equipe médica da unidade anterior. Os seguintes exercícios foram realizados com quatro séries de dez repetições cada: padrão ventilatório diafragmático; e padrão ventilatório em dois tempos, associado a elevação dos braços em sentido cranial. Esse protocolo teve por base técnicas de cinesioterapia respiratória. aguda. Atelectasia foi a principal complicação pós-operatória, presente em 25% dos pacientes do Grupo 1 e em 42% daqueles do Grupo 2, seguindo-se derrame pleural em 10% e 15%, respectivamente, mas sem significado estatístico. Função Pulmonar Os dois grupos apresentaram elevação da frequência respiratória (FR) do período pré-operatório até o terceiro dia pós-operatório. Entre o terceiro dia pós-operatório e a alta hospitalar houve redução da FR, que retornou aos seus valores basais. Houve redução 1 e 2 entre os períodos tparnét-oenpaóCsV-oFpqeuraatnótroionso. CVoEmF1onoesspGerruapdoos, até a alta hospitalar, houve gradual retorno dessas variáveis aos seus valores basais (Tabela 2). Quanto à força muscular respiratória, entre o período pré‑operatório e o terceiro dia pós-operatório, houve redução da PImáx e da PEmáx nos dois grupos. Observou‑se aumento de PImáx e PEmáx antes da alta hospitalar em ambos os grupos, com significado estatístico em todos os períodos (p < 0,05). A PEmáx, no entanto, apresentou diferença estatística apenas entre o período pré-operatório e o terceiro dia pós-operatório (Tabela 2). A comparação entre o Grupo 1 e o Grupo 2 não mostrou diferença estatística para as variáveis respiratórias. Análise de Dados As variáveis foram expressas como médias, proporções, desvio padrão e frequência, de acordo com suas naturezas. As variáveis contínuas com distribuição normal foram comparadas intragrupo (mesmo grupo em momentos diferentes) e intergrupo (Grupo 1 versus Grupo 2) usando-se os testes t de Student pareado e não pareado, respectivamente. Aplicou-se o teste do qui-quadrado para as variáveis categóricas. Para aquelas sem distribuição normal, usou-se o teste de Mann‑Whitney para comparação entre diferentes grupos, e o teste de Wilcoxon para análise intragrupo em momentos diferentes. Assumindo-se um erro alfa de 5% e um erro beta de 20%, estimou-se que seriam necessários pelo menos 18 pacientes em cada grupo para detectar uma diferença de 30% entre os procedimentos fisioterápicos avaliados. Adotou-se um valor de p ≤ 0,05 para nível de significância estatística. As análises estatísticas foram realizadas com o programa SPSS para Windows, versão 11. Resultados A amostra do estudo consistiu em 39 pacientes com idade média de 61,95 ± 8,5 anos, sendo 17 (43,6%) homens e 22 (56,4%) mulheres. Quanto ao nível educacional, 24 pacientes (61,5%) tinham apenas nível fundamental, 12 (30,8%), médio, e 3 (7,7%), superior. A Tabela 1 mostra as características demográficas e as variáveis cirúrgicas. Avaliação Clínica Pós-operatória Complicações pós-operatórias foram observadas em 59% dos pacientes, e consistiram em atelectasia, derrame pleural, pneumonia, derrame pericárdico e fibrilação atrial Função Cognitiva Realizaram-se vários testes que avaliam diferentes funções neurocognitivas para detectar as alterações pós-operatórias já relatadas na literatura. A função neurocognitiva com foco em atenção seletiva e sequenciamento alternado foi avaliada usando-se a parte A do Trail Making Test. Os dois grupos apresentaram aumento dos escores entre o período pré-operatório e a alta hospitalar, sem, contudo, significado estatístico (Tabela 3). No entanto, a parte B do mesmo teste mostrou-se diferente: o Grupo 1 apresentou redução em seu escore inicial, enquanto o Grupo 2 apresentou aumento no mesmo período. A comparação entre os Grupos 1 e 2 mostrou diferença estatisticamente significativa (p < 0,01) (Figura 1). O Subteste de Substituição de Dígitos por Símbolos detectou uma redução no escore do Grupo 1 entre o período pré-operatório e a alta hospitalar. Diferentemente, o Grupo 2 apresentou aumento no escore, mas sem significado estatístico. Da mesma forma, ao se comparar os Grupos 1 e 2, houve diferença estatisticamente significativa. Quanto ao Coding Test, tanto o Grupo 1 quanto o Grupo 2 mostraram redução de escore, que foi menor no Grupo 2. A análise estatística entre os grupos foi significativa para o Subteste de Substituição de Dígitos por Símbolos e o Coding test (Tabela 3 e Figura 1, p < 0,01). Resultados semelhantes foram observados com o Teste de Retenção Visual de Benton, onde os grupos mostraram redução de escore entre o período pré-operatório e a alta hospitalar. Tais resultados apresentaram significado estatístico quando da comparação entre os Grupos 1 e 2 (p < 0,01). Considerando-se os testes cognitivos aplicados, o Grupo 2 apresentou melhor desempenho (Tabela 3, Figura 2). Arq Bras Cardiol. 2014; 103(5):391-397 393 Cavalcante e cols. Fisioterapia após cirurgia de revascularização miocárdica Artigo Original Tabela 1 – Dados demográficos e cirúrgicos dos pacientes Grupo 1 N 20 Idade 60,75 (± 7,43) Sexo Masculino 10 Feminino 10 Total de enxertos coronários 43 Um enxerto coronário 2 Dois enxertos coronários 13 Três enxertos coronários 5 Tempo cirúrgico total (minutos) 321,25 (± 45,66) Tempo de anóxia (minutos) 53,30 (± 19,61) Tempo de perfusão (minutos) 89,90 (± 28,12) Análise intergrupos pelo teste t de Student. * Significância estatística quando p < 0,05. Grupo 2 19 63,21 (± 9,57) 7 12 52 0 5* 14 * 361,00 (± 72,64) 50 (± 14,17) 98,21 (± 21,51) Tabela 2 – Variáveis respiratórias (média ± DP) no período pré-operatório (Pré) e no terceiro e sexto dias pós-operatórios (PO) Variáveis respiratórias Pré Grupo 1 3o PO 6o PO Grupo 2 Pré 3o PO 6o PO FR 15,5 (2,28) 17,25 (1,97)* 14,75 (2,07)* 14,21 (20) 17,84 (3,0)* 14,89 (2,26)* CVF 319,80 (119,68) 161,20 (83,26)* 216,65 (109,20) 299,47 (96,87) 163,74 (74,17)* 226,32 (67,06) VEF1 PImáx 2,45 (0,82) -100,50 (25,13) 1,25 (0,58) -55,75 (19,62)* 1,71 (0,79) -84 (25,68)* 2,44 (0,88) -98,42 (±26,51) 1,31 (0,57)* -53,16 (17,97)* 1,79(0,51) -81,05 (21,45)* PEmáx 108,75 (4,05) 78,75 (26,30)* 85,60 (48,79) 108,95 (22,89) 76,58 (18,19)* 99,11 (18,11)* FR: frequência respiratória por active. HIV-infected patients displayed a redistribution of body fat as the percentage of fat on the limb were lower and the percentage of fat in the trunk was higher compared to control subjects. The patients also had disturbances in their lipid metabolism as fasting triglycerides and total-cholesterol levels were higher, and HDL-cholesterol level was lower. In addition, compared to controls, the HIV-infected patients were characterized by peripheral insulin resistance as whole-body insulin-stimulated glucose uptake (Rd) and incremental glucose uptake (Rd basal – Rd clamp) were decreased. Furthermore, the HIV subjects had higher basal endogenous glucose production, lower insulin-mediated suppression of endogenous glucose production (Ra), but no difference in the incremental suppression of endogenous glucose production during the clamp (Ra basal – Ra clamp) as compared to control subjects. Plasma FGF-21 and FGF-21mRNA in muscle Plasma FGF-21 was elevated in the HIV-group compared to healthy controls (70.4656.8 pg/ml vs 109.1671.8 pg/ml, respectively) (P = 0.04) (Figure 1A). FGF-21 mRNA expression in skeletal muscle was increased 8fold in patients with HIV relative to healthy individuals (P,0.0001, parametric statistics, and p = 0.0002 for non-para- metric statistics) (Figure 1B). The association between plasma FGF-21 and muscle FGF-21 did not reach statistical significance (r = 0.32; p = 0.056). Relationships between FGF-21 mRNA, plasma FGF-21 and insulin resistance Muscle FGF-21 mRNA correlated positively to all markers of insulin resistance: fasting insulin (r = 0.57, p = 0.0008), homeostasis model assessment (HOMA) score (r = 0.55, p = 0.001), and insulinAUC (r = 0.38, p = 0.02) (Fig. 1 C–F). To test whether the association between insulin and FGF-21 mRNA in muscle reflect an association with peripheral or hepatic insulin resistance, we performed a euglycemic-hyperinsulinemic clamp with stable isotopes. We found that muscle FGF-21 mRNA was negatively associated with the insulin-mediated glucose-uptake (Figure 1G), but not with hepatic insulin resistance (data not shown). We did not find any association between plasma FGF-21 and parameters of insulin resistance (fasting insulin, plasma glucose, HOMA-IR, glucose AUC, Insulin AUC, Ra or Rd). However, when investigating by group, plasma FGF-21 correlated positive with insulin stimulated glucose-uptake in healthy subjects but not in the HIV patients (r = 0.51, p = 0.049) (data not shown). Previous studies have demonstrated that insulin resistance in patients with HIV-LD are associated with decreased insulinstimulated glycogen synthase (GS) activity [24]. Therefore, we measured GS activity. The GS fractional velocity of % total GS activity was lower in HIV patients compared with healthy controls (2861.3; 3561.6, respectively) in the basal stage. GS fractional velocity is known to correlate positively with the glucose Rd [25]. As high FGF-21 mRNA in muscle is associated with low rate of disappearance of glucose, this could be linked to low GS fractional velocity in muscle. In accordance with this hypothesis, we found that high levels of FGF-21 mRNA in muscle were associated with decreased GS fractional velocity in muscle (Fig. 1H). Relationships between muscle FGF-21 mRNA, and fat distribution and lipids We found a strong negative association between muscle FGF-21 mRNA and the amount of subcutaneous fat (limb fat mass) (r = 20.46; p = 0.0038) and positive association with trunk-limbfat-ratio (r = 0.51; p = 0.001) and triglycerides (r = 0.56; p = 0.0003). FGF-21 mRNA was not associated with total fat mass or total trunk fat (data not shown). Discussion The novelty and the major findings of our study is that we demonstrate for the first time that FGF-21 mRNA expression is increased in skeletal muscle in patients with HIV-LD compared to healthy age-matched men and that muscle FGF-21 mRNA correlates negatively with the rate of insulin-stimulated glucose disappearance (primarily reflecting muscle). Furthermore, increased FGF-21 mRNA expression in muscle is associated with decreased limb fat mass, increased waist-to-hip ratio and increased triglycerides. Only three studies are published on expression of FGF-21 in muscle in humans [10,12,26] and very little is known about the function of muscle FGF-21. Our result is in agreement with a previous study, in which FGF-21 mRNA was found to be increased in muscle from subjects with type 2 diabetes and the expression was increased by hyperinsulinemia [10]. However, this study did not distinguish between hepatic and peripheral insulin sensitivity as we do in the present study. Vienberg et al. [12] also PLOS ONE | www.plosone.org 3 March 2013 | Volume 8 | Issue 3 | e55632 Muscle FGF-21,Insulin Resistance and Lipodystrophy Table 1. Baseline characteristics of patients and healthy controls. Age (years) Duration of HIV infection (years) Duration of antiretroviral therapy (years) CD4+ cell (cells/ml) LogHIV-RNA (copies/ml) Antiretroviral use NNRTI-based HAART, PI-based HAART, NNRTI-,PI-based HAART regime, No. Current Thymidine-NRTI use, No. (%) Current PI use, No. (%) Current NNRTI use, No. (%) Physical activity parameters VO2max (LO2/min) Body composition Body-mass index (kg/m2) Weight (kg) Waist (cm) Waist-to.hip ratio Fat mass (kg) Trunk fat mass (kg) Trunk fat percentage (%) Limb fat mass (kg) Limb fat percentage (%) Trunk-to-limb fat ratio Lean mass (kg) Metabolic parameters Total-cholesterol (mmol/L) HDL-C (mmol/L) LDL-C (mmol/L) Triglycerides (mmol/L) Glucose (mmol/L) Insulin (pmol/L) HOMA-IR Insulin sensitivity Rate of appearance (mmol glucose/kg/min) Basal Clamp Delta{ Rate of disappearance (mmol glucose/kg/min) Basal Clamp Delta{ Glucose tolerance Glucose area under the curve (mmol/Lmin) Insulin area under the curve (pmol/Lmin) HIV patients (n = 23) 47.9 (9.5) 15.6 (9.6) 10.3 (4.3) 558 (208) 1.33 (0.12) 12/14/2 11 (47.8) 13 (56.7) 11 (47.8) 2.3 (0.5) 23.7 (2.9) 73.6 (11.2) 93.6 (6.4) 1.01 (0.04) 13.8 (5.3) 9.8 (3.9) 71.2 (6.2) **** 3.5 (1.6)**** 25.1 (6.1) **** 3.09 (1.17)* 57.0 (6.8) 5.5 (0.9)** 1.23 (0.52)* 3.7 (0.9) 2.55(1.43)**** 5.4 (0.6) 52 (25)**** 2.2 (1.4)**** 14.2 (0.49)*** 6.4 (1.8)** 7.8 (2.1) 14.2 (0.49)*** 40.2 (9.9)** 26.02 (10.1)** 826 (200)* 52360 (31017)** Healthy controls (n = 15) 47.5 (6.1) 2.5 (0.6) 23.7 (1.9) 76.9 (7.4) 90 (5.7) 0.94 (0.03) 15.7 (4.4) 8.9 (3.0) 56.1(5.2) 6.2 (1.5) 40.2 (4.9) 1.4 (0.29) 58.2 (5.2) 4.63 (0.64) 1.51 (0.32) 3.3 (0.6) 0.76 (0.24) 5.2 (0.3) 25 (8.9) 0.99 (0.37) 11.8 (2.0) 4.0 (2.5) 7.8 (1.9) 11.8 (2.0) 48.6 (8.4) 36.81 (7.14) 670 (126) 23505 (10598) Data are presented as mean (SD). {Delta, differences between clamp and basal values. HAART, highly active antiretroviral therapy; PI, protease inhibitor; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NNRTI, non- nucleoside reverse transcriptase inhibitor. HOMA-IR, homeostatic model assessment for insulin resistance, Rate of appearance and disappearance, Rate of appearance and disappearance of glucose during a euglycemic-hyperinsulinemic clamp performed in both HIV patients and healthy controls. *P,0.05; **P,0.01; ***P,0.001, ****P,0.0001 by t-test. doi:10.1371/journal.pone.0055632.t001 PLOS ONE | www.plosone.org 4 March 2013 | Volume 8 | Issue 3 | e55632 Muscle FGF-21,Insulin Resistance and Lipodystrophy Figure 1. FGF-21 mRNA are increased in muscle from subjects with HIV-lipodystrophy and correlates to several measurement of insulin resistance. (A) Fasting plasma levels of fibroblast growth factor (FGF) 21 are increased 2-fold in HIV subjects with lipodystrophy compared to healthy men; (B) mRNA expression of FGF-21 are increased 8-fold in muscle biopsies from HIV subjects with lipodystrophy compared to healthy men; (C–F) Plots of FGF-21 mRNA in muscle versus several measurements of insulin resistance: FGF-21 mRNA in muscle are positively correlated to fasting insulin (C), HOMA-IR (D), Area under the curve for insulin during an oral glucose tolerance test (E), Area under the curve for C-peptide during Nan oral glucose tolerance test (F), and negatively correlated to the incremental rate of disappearance of glucose (G), and fractionel velocity of glycogen synthesis (H) in healthy (e) and HIV subjects with lipodystrophy ( ). In the dot plots data for each subjects are given and the line represent means. * P,0.05 and ***P,0.001 for healthy vs HIV-lipodystrophy patients. For plots, linear regression lines, correlations coefficient, and significance levels are given for all subjects. doi:10.1371/journal.pone.0055632.g001 PLOS ONE | www.plosone.org 5 March 2013 | Volume 8 | Issue 3 | e55632 Muscle FGF-21,Insulin Resistance and Lipodystrophy find that FGF-21 mRNA was expressed in muscle, but they find no activation of muscle FGF-21 mRNA by a short term high fat overfeeding. In the study by Mashili et al. [26], FGF-21 mRNA was expressed in skeletal muscle, but in the aquatic environment for long-term survival and for transmission to arthropod and mammalian hosts. References 1. Ray K, Marteyn B, Sansonetti PJ, Tang CM. Life on the inside: the intracellular lifestyle of cytosolic bacteria. Nature reviews. 2009; 7(5):333–40. doi: 10.1038/nrmicro2112 PMID: 19369949 2. Kingry LC, Petersen JM. Comparative review of Francisella tularensis and Francisella novicida. 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