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Renale Konsequenzen sympathischer Überaktivität

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Sympathische Überaktivität kardiovaskulärer Risikofaktor und therapeutische Optionen; Satellitensymposium anläßlich der Jahrestagung der Österreichischen Kardiologischen Gesellschaft; Wien, 30. Mai 2003 Renale Konsequenzen sympathischer Überaktivität Rosenkranz AR Journal für Kardiologie - Austrian Journal of Cardiology 2003; 10 (Supplementum D) 14-15 Homepage: www.kup.at/kardiologie Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Krause & Pachernegg GmbH Verlag für Medizin und Wirtschaft A-3003 Gablitz www.kup.at/kardiologie Indexed in EMBASE/Excerpta Medica P. b . b . 0 2 Z 0 3 1 1 0 5 M , Ve r l a g s p o s t a m t : 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 G a b l i t z Medizintechnik Neues aus der Medizintechnik Medizintechnik Jetzt in 1 Minute Früh­ erkennung der PAVK: boso ABI­system 100 PAVK – Die unterschätzte Krankheit Die periphere arterielle Verschlusskrank­ heit (PAVK) ist weitaus gefährlicher und verbreiteter als vielfach angenommen. Die getABI­Studie [1] zeigt, dass 20 % der > 60­Jährigen eine PAVK­Prävalenz aufweisen. Die PAVK wird oft zu spät diagnostiziert. Das liegt vor allem da­ ran, dass die Betroffenen lange Zeit be­ schwerdefrei sind und eine entsprechen­ de Untersuchung daher meist erst in akuten Verdachtsfällen erfolgt. Mit dem Knöchel­Arm­Index („ankle­brachial index“ [ABI]) ist die Diagnose einer PAVK durchführbar. Der Knöchel­Arm­ Index (ABI) ist ein wesentlicher Marker zur Vorhersage von Herzinfarkt, Schlag­ anfall und Mortalität. PAVK­Früherkennung mit dem boso ABI­system 100: Ein Gewinn für alle. Eine präzise und schnelle, vaskulär orientierte Erstuntersuchung. Der entscheidende Wert für die Dia­ gnose der PAVK ist der Knöchel­Arm­ Index („ankle­brachial index“ [ABI]). Das boso ABI­system 100 ermittelt die­ sen Wert zeitgleich und oszillometrisch an allen 4 Extremitäten. Die eigentliche Messung dauert dabei nur ca. 1 Minu­ te. Ein ABI­Wert < 0,9 weist im Ver­ gleich mit dem Angiogramm als Gold­ standard mit einer Sensitivität von bis zu 95 % auf eine PAVK hin und schließt umgekehrt die Erkrankung mit nahezu 100 % Spezifität bei gesunden Perso­ nen aus. Das boso ABI­system 100 wurde wei­ terentwickelt und ist jetzt optional mit der Messung der Pulswellenge­ schwindigkeit ausgestattet. Optional ist das boso ABI­system 100 ab sofort auch mit der Möglichkeit zur Messung der Pulswellengeschwindig­ keit (ba) verfügbar. Mit der Messung der Pulswellengeschwindigkeit („pulse wave velocity“ [PWV]) kann eine arteri­ elle Gefäßsteifigkeit diagnostiziert wer­ den. Die Steifigkeit der arteriellen Ge­ fäße nimmt mit einer fortschreitenden Arteriosklerose zu, was sich durch eine Erhöhung der Pulswellengeschwindig­ keit darstellt. PWV und ABI­Wert er­ möglichen eine noch fundiertere Risi­ kostratifizierung von kardiovaskulären Ereignissen. Literatur: 1. http://www.getabi.de Weitere Informationen: Boso GmbH und Co. KG Dr. Rudolf Mad A-1200 Wien Handelskai 94–96/23. OG E-Mail: rmad@boso.at Renale Konsequenzen sympathischer Überaktivität Renale Konsequenzen sympathischer Überaktivität A. R. Rosenkranz Kurzfassung: Verschiedene Faktoren wie Natriumretention, Volumenexpansion und vermehrte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) wurden bisher in der Pathogenese der Hypertonie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beschrieben. In den letzten Jahren erschienen neue Studien, die zunehmend eine Rolle für die Aktivierung des sympathischen Nervensystems diskutieren. Afferente Impulse von der geschädigten Niere können Areale im Gehirn aktivieren, die in die noradrenerge Regulation des Blutdrucks involviert sind und so einen Beitrag zur renalen Hypertonie leisten (efferente Signale). Hier bietet eine neue Gruppe von zentral wirksamen Antihypertensiva, wie der I1-Imidazolin-Rezeptorantagonist Rilmenidin, einen Ansatzpunkt in der Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Rezente Daten weisen darauf hin, daß neben einer effizienten Blutdrucksen- kung auch Endorganschädigungen, wie Linksventrikelhypertrophie oder Mikroalbuminurie, erfolgreich beeinflußt werden und somit zur Senkung des kardiovaskulären Risikos beitragen könnten. Obwohl derzeit noch prospektive Langzeitstudien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ausstehen, könnte Rilmenidin eine vielversprechende alternative Behandlungsoption bei dieser Patientengruppe darstellen. Abstract: The Influence of Increased Activity of the Sympathetic Nervous System on the Kidney. Several factors including sodium retention, volume expansion and activation of the renin-angiotensinaldosteron-system have been implicated in the pathogenesis of hypertension in patients with chronic renal insufficiency. In recent years evidence has been put forward that indicates an important role of the injured kidney in triggering the sympathetic stimulation via a central nervous mechanism. Therefore, it would be worthwhile to study centrally acting antihypertensive drugs, which are known to cause peripheral sympathoinhibition. The first I1-imidazoline receptor selective antihypertensive rilmenidine seems a suitable substance in treating hypertension in patients with chronic renal insufficiency. Recent studies have shown that, besides efficient reduction of blood pressure, target organ damage as left ventricular hypertrophy or microalbuminuria can be favourably influenced. This can add to the reduction of cardiovascular morbidity. Although prospective long-term studies in patients with renal insufficiency are still missing, treatment with rilmenidine seems to be a promising option in treating hypertension in patients with kidney diseases. J Kardiol 2003; 10 (Suppl D): 14–5. n Einleitung Hypertonie stellt eine der häufigsten Komorbiditäten bei Patienten mit Nierenerkrankungen dar und kann entweder die Folge oder die Ursache einer renalen Erkrankung sein [1]. Obwohl die Form der Hypertonie, die mit renoparenchymatösen Erkrankungen vergesellschaftet ist, nur ungefähr 5 % aller Hypertonieformen umfaßt, nimmt die Prävalenz der Hypertonie bei Patienten mit Progression zur terminalen Niereninsuffizienz zu. Der Blutdruck steigt im gleichen Maße an, wie sich die Nierenfunktion einschränkt. Die Folge davon ist, daß die meisten Patienten bereits vor Beginn der Dialyse hypertensiv sind und, unabhängig von der Ätiologie des Nierenversagens, die Hypertonie trotz adäquater Dialyse und Medikation bestehenbleibt. Hypertonie selbst trägt zur Progression der Nierenerkrankung bei und ist der stärkste Prädiktor für das Auftreten einer koronaren Herzkrankheit bei Dialysepatienten. Daher leistet sie einen signifikanten Beitrag zur erhöhten kardiovaskulären Mortalität bei dieser Risikogruppe. Die Pathogenese der Hypertonie bei Patienten mit Nierenerkrankung und bei jenen an der Hämodialyse ist multifaktoriell und abhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung. Den wichtigsten Faktor stellt, neben der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), die Volumenexpansion aufgrund der Natriumretention dar. Die klinische Erfahrung zeigt aber, daß die Beseitigung dieser Ursachen, wie medikamentöse Blockade des RAAS und Volumenentzug, an der Dialyse nicht immer zu einer Normalisierung des Blutdrucks führen. Dies läßt darauf schließen, daß sehr wohl noch andere Faktoren eine Rolle spielen könnten, unter anderem die Überaktivierung des sympathischen Nervensystems (SNS). n Aktivität des sympathischen Nervensystems (SNS) bei chronischer Niereninsuffizienz Es gibt deutliche Hinweise für eine erhöhte Aktivität des SNS bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CNI) [2]. Eine Stimulation des Sympathikus führt zu einem erhöhten „cardiac output“ sowie über die renale sympathische Innervierung zur Aktivierung juxtaglomerulärer Zellen afferenter Arteriolen, die dadurch Renin freisetzen. Das somit aktivierte RAAS führt zu einer vermehrten Natriumrückresorption und über Angiotensin II (ATII) zu einer Vasokonstriktion des Vas efferens und damit zu einer Erhöhung des peripheren Widerstandes (Abb. 1). Weiters findet sich bei Dialysepatienten auch ein erhöhter Norepinephrin (NE)-Spiegel, ein Stimulator der b1- und a-adrenergen Rezeptoren und somit ein potenter Vasokonstriktor [3]. Trotz des Nachweises erhöhter Sympathikusaktivität bei Dialysepatienten [4], fehlt noch der direkte Beweis des Zusammenhangs zwischen einem neurogenen Signal der Niere und der vermehrten Aktivität des SNS im Humansystem. Im Tiermodell der 5/6-nephrektomierten Ratte konnte der Zusammenhang zwischen CNI und der Rolle der SNS in der Aus der klinischen Abteilung für Nephrologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck Korrespondenzadresse: Ao. Univ.-Prof. Dr. med. Alexander Rosenkranz, Klin. Abt. f. Nephrologie, Univ.-Klinik f. Innere Medizin, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck, Anichstraße 35, A-6020 Innsbruck; E-Mail: alexander.rosenkranz@uibk.ac.at Abbildung 1: Sympathikus und Niere 14 J KARDIOL 2003; 10 (Suppl D) For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Renale Konsequenzen sympathischer Überaktivität Pathogenese der Hypertonie gezeigt werden. Bei diesen Tieren waren der Umsatz und die Sekretionsrate von NE aus den Nuclei posterior des Hypothalamus deutlich höher als bei den Kontrolltieren [5, 6]. Ebenso konnte eine bilaterale dorsale Leitungsblockade (Rhizotomie) die Entwicklung einer Hypertonie und den vermehrten Umsatz von NE bei Ratten mit CNI stoppen [5]. Campese und Mitarbeiter postulieren daher, daß die Nuclei posterior des Hypothalamus durch afferente Signale aus der Niere aktiviert werden [6]. Gestützt wird diese Hypothese von der Tatsache, daß die Niere als sensorisches Organ reichlich mit Baro- und Chemorezeptoren ausgestattet ist. Weiters sind afferente Bahnen aus der Niere direkt oder indirekt mit Zonen im ZNS verbunden, die für die Blutdruckregulation von Bedeutung sind. Eine Stimulation dieser renalen Rezeptoren durch Adenosin, Harnstoff oder elektrische Impulse ruft Reflexe hervor, die die Aktivität des SNS und den Blutdruck erhöhen können [2]. Eine Rolle für afferente renale Impulse fand sich auch bei Calcineurin-Inhibitor-induzierter Hypertonie im Tierexperiment [7]. In einem weiteren eleganten Tiermodell, in dem durch lokale Injektion von Phenolrot in den unteren Nierenpol eine Hypertonie induziert wird, konnte die neurogene Komponente der Hypertonie demonstriert werden. In diesem Modell sind Faktoren wie Volumenüberladung und Natriumretention, wie sie bei der CNI gesehen werden, ausgeschaltet, da es zu keiner Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt. Die Ablation der betroffenen Niere führte zu einer Normalisierung des Blutdrucks und damit zu einer Verminderung der Aktivität des SNS [6]. Rezente klinische Studien weisen auf die Bedeutung der afferenten Signale von geschädigten Nieren und damit einer Aktivierung des SNS im Humansystem hin. So fanden Converse und Mitarbeiter eine geringere Sympathikusaktivität bei nephrektomierten Dialysepatienten als bei solchen mit noch vorhandenen Eigennieren [4]. Ligtenberg berichtete von erhöhter sympathischer Muskelaktivität in Patienten mit CNI und reninabhängiger Hypertonie im Vergleich zu alters- und gewichtsgematchten Kontrollpersonen [8]. Ähnliche Daten wurden bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung, unabhängig vom Grad der Niereninsuffizienz, gefunden [9]. All diese Daten unterstützen die Hypothese, daß vermehrte afferente nervale Signale von erkrankten Nieren zu den entsprechenden Regionen des sympathischen Nervensystems im ZNS gelangen und so zur Pathogenese der Hypertonie einen Beitrag leisten. Die Beseitigung der Hypertonie durch bilaterale Nephrektomie geht höchstwahrscheinlich auf die Unterbrechung der afferenten Signale zurück, und nicht auf die Beseitigung der Reninsekretion (Abb. 1). n Klinische Aspekte In den letzten Jahren wurden zentral wirksame Antihypertensiva aufgrund des Nebenwirkungsprofils (Mundtrockenheit, Sedierung, Depression) und entsprechender Alternativen in deutlich geringerer Frequenz verwendet. Rezente Daten weisen jedoch darauf hin, daß einige Imidazolinderivate den zen- tralen sympathischen Tonus und den Blutdruck auf anderem Wege als z. B. Methyl-Dopa und Clonidin senken können. Anstelle als Agonisten am a2-Rezeptor zu wirken, binden Imidazolinsubstanzen hochselektiv an spezifischen I1-Imidazolin-Rezeptoren bei gleichzeitig nur geringer Affinität für a2-adrenerge Rezeptoren, die die bekannten Nebenwirkungen wie Sedierung oder Mundtrockenheit vermitteln [10]. Die I1-Imidazolin-Rezeptoren wurden sowohl im Hirnstamm als auch am renalen Tubulusapparat gefunden. Beide Stellen können daher zur antihypertensiven und natriuretischen Wirkung der Imidazoline beitragen. Eine der ersten getesteten Substanzen war Rilmenidin, das bereits in einer Reihe von randomisierten Doppelblindstudien untersucht wurde [11]. Es konnte kein Unterschied hinsichtlich des blutdrucksenkenden Effekts im Vergleich zu Hydrochlorothiazid, Atenolol, Captopril oder Amlodipin gefunden werden. Betreffend die Endorganschädigung fand sich bei Hypertoniepatienten eine Reduktion der Linksventrikelhypertrophie, eine Wirkung, die über den blutdrucksenkenden Effekt hinausgeht [12]. Bezüglich der Wirkung an der Niere gibt es ebenfalls bereits vielversprechende Daten. In einer rezenten Pilotstudie wurde bei nichtinsulinabhängigen Typ-II-Diabetikern mit Mikroalbuminurie gezeigt, daß Rilmenidin im Vergleich zum ACE-Hemmer Captopril ebenso effektiv, sowohl in der Blutdrucksenkung als auch in der Reduktion der Mikroalbuminurie, wirkt [13]. Zusammenfassend läßt sich daher feststellen, daß Patienten mit CNI zur Gruppe mit dem höchsten kardiovaskulären Risiko gehören. Der Zustand erhöhter sympathischer Aktivierung bei dieser Erkrankung, der für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sowie für die Progression der CNI eine wichtige Rolle spielt, bildet die Rationale für den Einsatz von I1-Imidazolin-Rezeptormodulatoren wie Rilmenidin bei dieser Patientengruppe. Literatur 1. Galla J, Luke R. Hypertension in renal parenchymal disease. In: Brenner B, Rector F (eds). The Kidney. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 2000; 2035–58. 2. Campese V, Chiu J, Zhong H, Ye S. Kidney, sympathetic nervous system and hypertension. SNS Rep Newsl 2002; 7: 2–4. 3. Campese V, Romoff M, Levitan D, Lane K, Massry S. Mechanisms of autonomic nervous system dysfunction in uremia. Kidney Int 1981; 20: 246–53. 4. Converse R, Jacobsen T, Toto R, Jost C, Consentino F, Fouad-Tarazi F, Victor R. Sympathetic overactivity in patients with CRF. N Engl J Med 1992; 327: 1912–8. 5. Bigazzi R, Kogosov E, Campese V. Altered norepinephrine turnover in the brain of rats with chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 1994; 4: 1901–7. 6. Ye S, Ozgur B, Campese V. Renal afferent impulses, the posterior hypothalamus, and hypertension in rats with chronic renal failure. Kidney Int 1997; 51: 722–7. 7. Zhang W, Victor R. Calcineurin inhibitors cause renal afferent activation in rats: a novel mechanism of cyclosporine-induced hypertension. Am J Hypertens 2000; 13: 999– 1004. 8. Ligtenberg G, Blankestijn P, Oey P, Klein I. Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure. N Engl J Med 1999; 340: 1321–8. 9. Klein I, Ligtenberg G, Oey P, Koomans H, Blankestijn P. Sympathetic activity is increased in polycystic kidney disease and is associated with hypertension. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 2427–33. 10. Bousquet P. Identification and characterization of I1 imidazoline receptors: their role in blood pressure regulation. Am J Hypertens 2000; 13: 84S–88S. 11. Reid J. Rilmenidine: a clinical overview. Am J Hypertens 2000; 13: 106S–111S. 12. Lengyel M, Borbas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mildmoderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur Heart J 2000; 21: 101. 13. Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Rilmenidine in the hypertensive type 2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 57–61. J KARDIOL 2003; 10 (Suppl D) 15 Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorgfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Dosierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsansprüche. 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Faktoren, die ebenfalls mit der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert sind. So führt z. B. eine a-adrenerg vermittelte Vasokonstriktion zu einer Abnahme der Durchblutung der Skelettmuskulatur. Dies vermindert die periphere Glukoseaufnahme und trägt so zur Hyperinsulinämie und zur Insulinresistenz bei. Ein erhöhter renaler Sympathikotonus führt zur Natriumretention und aktiviert das ReninAngiotensin-Aldosteronsystem, Angiotensin II wiederum erhöht den zentralen Sympathikusausstrom und verstärkt die periphere Noradrenalinwirkung. Trotz dieser Komplexizität erlauben es einfache klinische Untersuchungen, wie z. B. die Messung der Herzfrequenz, die Sympathikusaktivität abzuschätzen und somit kardiovaskuläre RisikopatientInnen zu identifizieren. In den letzten Jahren werden therapeutische Interventionen zunehmend auch unter dem Gesichtspunkt der Beeinflussung des Sympathikotonus evaluiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden es erlauben, die klinische Relevanz der sympathischen Überaktivität bei PatientInnen mit Hypertonie und kardiovaskulären Erkrankungen besser einzuschätzen. 4 SYMPATHISCHES NERVENSYSTEM UND HYPERTONIE Die Bedeutung des sympathischen Nervensystems für die Blutdruckregulation ist unbestritten. Mit unterschiedlichen Methoden (zuletzt vor allem mittels der Mikroneurographie und der regionalen Messung von radioaktiv markiertem Noradrenalin in Organdrainagevenen [1]) wurde auch bei einer großen Anzahl von PatientInnen mit Hypertonie ein erhöhter Sympathikotonus festgestellt, wobei die Sympathikusaktivität mit der Blutdruckhöhe korreliert. Pathophysiologisch kommen sowohl ein verstärkter zentralnervöser Sympathikotonus, aber auch eine erhöhte periphere Noradrenalinfreisetzung bzw. Noradrenalinwirkung am Rezeptor in Frage. Neben einer direkten Wirkung am Gefäßsystem, dem Herzen und der Niere scheinen komplexe Interaktionen des sympathischen Nervensystems mit anderen Regelkreisen, die ebenfalls mit einem Blutdruckanstieg bzw. Endorganschädigungen assoziiert sind, von wesentlicher Bedeutung zu sein. So reduziert die aadrenerg vermittelte Vasokonstriktion den Transport von Glukose und Insulin zum Skelettmuskel und trägt damit ebenso wie eine über Beta-Rezeptoren vermittelte vermehrte Bildung von insulinresistenten Muskelfasern zur Glukosestoffwechselstörung und zur Hyperinsulinämie bei. Eine adrenerge Vasokonstriktion reduziert die periphere und die hepatale Chylomikronenclearance und führt damit zur Hyperlipidämie [2]. Insgesamt entsteht somit ein proatherogenes Milieu, das noch durch andere negative Effekte des erhöhten Sympathikotonus, wie eine Hämokonzentration, ein Fehlen der nächtlichen Blutdruckabsenkung oder eine Thrombozytenaktivierung verstärkt wird [3]. Eine weitere wichtige Interaktion besteht zwischen dem auto- nomen Nerven- und dem ReninAngiotensin-Aldosteronsystem [4]. Ein erhöhter Sympathikotonus vermehrt die Reninsekretion in den myoepithelialen Zellen des Vas afferens der Glomerula, Angiotensin II wiederum verstärkt die zentrale Sympathikusaktivität und die periphere Noradrenalinfreisetzung. Vor allem in größeren und mittleren Arterien erhöht ein gesteigerter Sympathikotonus die Steifigkeit der Gefässe, am Herzen trägt er zur Genese der Linksventrikelhypertrophie bei. In den arteriellen Widerstandsgefässen kommt es zu einer konzentrischen Zunahme der Wanddicke. Dieses Remodelling erhöht den peripheren Widerstand und damit den Blutdruck und reduziert die Kapazität zur Vasodilatation. Im Koronargefäßsystem nimmt konsekutiv die Neigung zu Koronarspasmen zu und die Flußreserve ab. Da renal die Natriumexkretion unter Sympathikuseinfluß abnimmt, kommt es zu der besonders unangenehmen Situation einer Volumenexpansion bei peripherer Vasokonstriktion (wie auch z. B. bei der renovaskulären Hypertonie). Ein besondere Rolle dürfte der Sympathikotonus auch in der Pathogenese der Adipositas bzw. der Hypertonie bei Übergewicht spielen [2]. Prinzipiell wurden zwei Theorien zur Aktivität des Sympathikus bei Adipositas vertreten. Einerseits wird diskutiert, daß eine ständige Stimulation von Beta-Rezeptoren zu einer Abnahme ihrer Dichte führt. Diese sind jedoch unter anderem auch für die Thermogenese bei Kalorienzufuhr verantwortlich, eine Abnahme der beta-adrenergen Aktivität führt dementsprechend zu einer verstärkten Neigung zur Gewichtszunahme. Andererseits haben Landsberg und Mitarbeiter postuliert, daß eine chronische Überernährung die Sympathikusaktivität über eine Stimulation des Hypothalamus durch Insulin steigert, um so die Energiebilanzierung über eine gesteigerte Thermogenese zu erleichtern. Dafür müssen aller- J. HYPERTON. Sonderheft 4/2002 For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. SNS-ÜBERAKTIVITÄT BEI HYPERTONIE UND KARDIOVASKULÄREN ERKRANKUNGEN – EIN „NEUER“ THERAPIEANSATZ? dings andere negative Effekte, wie z. B. eine Blutdrucksteigerung, in Kauf genommen werden [5]. Neben einer gestörten Barorezeptorfunktion (reduzierte Gegenregulation) wird neuerdings auch der Hyperleptinämie eine gewisse Bedeutung in der Sympathikusaktivierung bei Übergewicht beigemessen [6]. Leptin, ein Produkt des Fettgewebes, reduziert den Appetit und steigert über eine Sympathikusaktivierung die Thermogenese. Inwieweit allerdings diese bei Nagern erhobenen Befunde auch auf den Menschen übertragen werden können, ist unklar [2]. Während bei normotensiven Übergewichtigen die renale Sympathikusaktivität nahezu verdoppelt ist und auch die Aktivität der sympathischen Nervenfasern am Skelettmuskel steigt, nimmt die kardiale Aktivität um 50 % ab. Bei adipösen Hypertonikern hingegen ist die kardiale Aktivität normal bzw. sogar leicht erhöht. Somit könnte man schließen, daß bei Adipositas die renale Überaktivität des sympathischen Systems eine Voraussetzung, aber nicht die Ursache für die Genese einer Hypertonie ist [7]. Klinisch kann das Sympathikus-/ Parasympathikusverhältnis einfach und gut durch die Messung der Herzfrequenz bestimmt werden. Eine Tachykardie ist häufig gemeinsam mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, wie dem metabolischen Syndrom, einem Nikotinabus oder physischer Inaktivität anzutreffen. Allerdings ist eine Herzfrequenzsteigerung selbst nach Berücksichtigung dieser zusätzlichen Faktoren mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität verbunden. Auch bei Kindern ist eine Tachykardie mit höheren Blutdruckwerten assoziiert, bei normotensiven Erwachsenen ist sie ein prädiktiver Marker für die spätere Entwicklung einer Hypertonie. Eine Tachykardie erhöht die Gefahr von malignen Rhythmusstörungen, aber auch den pulsatilen Streß für die Gefäße und damit die Atherosklerose- neigung. Es konnte gezeigt werden, daß sowohl die konstante, über den arteriellen Mitteldruck vermittelte, als auch die pulsatile Wandspannung, welche über die Herzfrequenz bzw. die Blutdruckamplitude gesteuert wird, die Rupturneigung elastischer Fasern in der Gefäßwand vor allem bei Männern erhöht [8]. Eine bereits beschriebene Abnahme der linksventrikulären Masse bzw. einer Mikroalbuminurie lassen jedoch die Hoffnung aufkommen, daß diese Substanzen neben einer günstigen Beeinflussung von Stoffwechselparametern eine spezifische kardiovaskulär protektive Wirkung aufweisen. Obwohl eine antihypertensive Therapie ohne Frage die Morbidität und Mortalität reduziert, entsprechen die Erfolge in der Prävention kardialer Ereignisse nicht den Erwartungen. Möglicherweise ist in diesem Zusammenhang ein therapeutischer Ansatz erfolgreicher, der einer Reduktion des Sympathikotonus eine hohe Bedeutung beimißt. Diesem Ziel werden nicht alle Interventionen, die wir derzeit einsetzen, im selben Ausmaß gerecht. So nimmt der Sympathikotonus zwar bei Gewichtsreduktion und aerober körperlicher Tätigkeit, nicht aber bei einer Einschränkung der Kochsalzzufuhr ab [2, 9]. 1. Grassi M, Esler M. How to assess sympathetic activity in humans. J Hypertens 1999; 17: 719–34. 2. Esler M, Rumantir M, Wiesner G, Kaye D, Hastings J, Lambert G. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes. Am J Hypertens 2001; 14: 304S–309S. 3. Palatini P. Sympathetic overactivity in hypertension: a risk factor for cardiovascular disease. Curr Hypertens Rep 2001; 3 (Suppl 1): S3–S9. 4. Grassi G. Renin angiotensin-sympathetic crosstalks in hypertension: reappraising the relevance of peripheral interactions. J Hypertens 2001; 19: 1713–6. 5. Landsberg L. Diet, obesity and hypertension: an hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system and adaptive thermogenesis. Q J Med 1986; 236: 1081–90. 6. Haynes WG, Sivitz WI, Morgan DA, Walsh SA, Mark AL. Sympathetic and cardiorenal actions of leptin. Hypertension 1997; 30: 619–23. 7. Esler M, Rumantir M, Kaye D, Lambert G. The sympathetic neurobiology of essential hypertension: disparate influences of obesity, stress, and noradrenaline transporter function? Am J Hypertens 2001; 14: 139S–146S. 8. Thomas F, Bean K, Provost JC, Guize glomeruläre Hämaturie. Diese – auch G1-Zelle genannt – haben eine J. UROL. UROGYNÄKOL. Sonderheft 6/2003 For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. DIE RENALE HÄMATURIE typische Form mit unterschiedlich geformten bläschenförmigen Ausstülpungen (= „Mickey Mouse-Zellen“). Ein Akanthozytenanteil > 5 % weist bei einer bekannten Hämaturie mit einer Spezifität von ~ 99 % und einer Sensitivität von ~ 85 % auf eine glomeruläre Nierenerkrankung. Es existieren einige, sowohl in vivo als auch in vitro durchgeführte Experimente, wie es zur Verformung der Erythrozyten kommt. Die morphologische Struktur der Erythrozyten wird im wesentlichen von der lipidhaltigen Doppelmembran und von spezifischen Zytoskelettbestandteilen (Spectrin) bestimmt, welche netzförmig mit der Zellmembran verknüpft sind. Die hydrophoben Fettsäurereste der phospholipidhältigen Membran sind jeweils nach innen und die hydrophilen Phosphatgruppen nach außen gerichtet. Ein alkalisches Milieu kann eine Quellung der äußeren Membranschichten bewirken und dadurch die Bildung von Echinozyten hervorrufen. Dagegen können ein saurer pH bzw. kationische Detergentien durch relative Größenzunahme der inneren Membran die Ausbildung von Stomatozyten begünstigen. Andererseits bestimmt der osmotische Druck im wesentlichen den Quellungszustand der zytoplasmatischen Proteine, wobei mit Zunahme des pH-Wertes die Freisetzung von Protonen aus den Aminosäuren zunimmt. In in vitro-Untersuchungen konnte man zeigen, daß eine Osmolalität > 900 mosmol/l bzw. ein Harn-pH-Wert < 3 zu Echinozyten- bzw. Stomatozytentransformation führt. Makino et al. (1985) induzierten bei 10 Neuseelandhasen eine progressive Masugi-Nephritis. Mittels Elektronenmikroskop wiesen die Autoren einen Zelldurchtritt von Monozyten, Leukozyten und Erythrozyten durch die glomeruläre Basalmembran nach. Dabei wird ihr Zytoskelett solchen mechanischen Kräften ausgesetzt, daß es zerreißt und die Lipiddoppelschicht blasenbildend nach außen gedrückt wird – ein Akanthozyt entsteht. Während der Passage durch die Lücken der glomerulären Basalmembran und entlang des Nephrons sind die Erythrozyten auch Änderungen des pH-Wertes und des osmotischen Druckes sowie verschiedenen tubulären Enzymen ausgesetzt. All diese Einflüsse – bevorzugt wahrscheinlich die mechanischen Scherkräfte – scheinen für diese Formver- Abbildung 2: Diagnostisches Vorgehen bei der Abklärung einer Hämaturie Abbildung 3: Typisches Scattergramm einer isolierten Akanthozyturie mittels Durchflußzytophotometers Sysmex UF 100 (links). Rechts: Man beachte den im Vergleich zum eumorphen Erythrozyten deutlich kleineren Durchmesser der beiden abgebildeten Akanthozyten (Pfeil), die sich in einer nach links verschobenen Verteilungskurve der gemessenen Erythrozytendurchmesser niederschlägt (Graphikausdruck links unten). änderung verantwortlich zu sein. Allerdings ist das Vorliegen eines geringen Anteils an dysmorphen Erythrozyten nicht beweisend für eine renale Genese, da sich Erythrozyten allein durch das Stehen in einem „lebensfeindlichen“ Mileu (Harn) verändern können. Wie bereits erwähnt, entstehen dadurch artifizielle Formen wie Echinozyten, Stomatozyten, Annulozyten und andere dysmorphe Zellen, aber keine Akanthozyten. DIAGNOSTIK Spontanharn als Untersuchungsmaterial ist normalerweise ausreichend. Empfohlen wird die Verwendung eines Mittelstrahl-Harns, um Beimengungen von Erythrozyten durch Läsionen des äußeren Genitales zu vermeiden. Auf die Verwendung des Nachtharns (erste mor- J. UROL. UROGYNÄKOL. Sonderheft 6/2003 37 DIE RENALE HÄMATURIE gendliche Harnportion) sollte aber verzichtet werden, da durch eine zu lange Verweildauer von zellulären Elementen in der Harnblase lytische Veränderungen auftreten können. Auch eine Harnkonservierung ist grundsätzlich nicht notwendig, da praktisch alle Fixiermittel wie Essigsäure u.ä. eine potentielle Hämolyse der Erythrozyten bedingen. Für Screeninguntersuchung in der Praxis stehen verschiedene Teststreifen zur Verfügung, die mittels Peroxidase-Reaktion das Vorhandensein von Blut bzw. Hämoglobin oder Myoglobin im Harn nachweisen. Diese fallen ab 5 Erythrozyten pro µl Harn positiv aus. Die Sensitivität liegt bei ~ 90 %, die Spezifität je nach Literaturangabe zwischen 65–85 %. Falsch negative Ergebnisse sind bei Einnahme von Ascorbinsäure möglich, falsch positive Ergebnisse u.a. beim Vorliegen einer Myoglobinurie oder Kontamination mit Peroxidase-bildenden Bakterien. Die quantitative Beurteilung der Erythrozyturie mittels Teststreifen ist nur als grob orientierend zu betrachten. Für die korrekte Diagnose einer Hämaturie und zur Unterscheidung einer Hämaturie, Hämoglobinurie u/o Myoglobinurie ist die mikroskopische Untersuchung des Harnsedimentes unerläßlich. Weiterführend können aber auch Serumparameter wie LDH (erhöht bei Hämolyse) und CK / Myoglobin (erhöht bei Rhabdomyolyse) sein. Von allen kontraststeigernden mikroskopischen Verfahren hat die Phasenkontrastmikroskopie des (ungefärbten) Nativharns die weiteste Verbreitung gefunden. Neben dem Vorteil der Einfachheit hat diese Methode aber auch gravierende Nachteile: 1. relativ kostenintensiv bedingt durch die teure Apparatur, 2. fehlende Reproduzierbarkeit und 3. schlechte Beurteilbarkeit von zytologischen Details. 38 J. UROL. UROGYNÄKOL. Sonderheft 6/2003 Als eine sehr schnelle Färbetechnik empfiehlt sich in erster Linie die GiemsaSchnellfärbung, die auch als fertiges Set über den Handel (z. B. Merck, Sigma) bezogen werden kann. Daneben stehen auch Sedimentfärbungen auf der Basis von Methylenblau (Sedecolor®, MDKova-Farbstofflösung®) und bereits vorgefärbte Objektträger (Testsimplets®, Sangodiff®) zur Verfügung. Da sich zelluläre Bestandteile und Zellzylinder bei längerem Stehen der Probe in ihrer Form verändern oder sogar auflösen können, sollte das Intervall zwischen Harnabgabe und Begutachtung des Sediments nicht länger als 8 Stunden sein. Zur besseren Beurteilung sollten 10 ml Harn für 5–10 Minuten mit max. 2000 rpm zentrifugiert werden; dies garantiert den bestmöglichen Erhalt der zellulären Bestandteile. In der Regel sollten auch mehrmalige Untersuchungen von jeweils frisch gelassenem Harn durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine isolierte Mikrohämaturie vorliegt oder zusätzlich Zellen (typische / atypische Urothelien, Tubulusepithelien, Leuko- und Lymphozyten), Zylinder (hyaline, granulierte, Leukozyten-, Epithel- und ErythozytenZylinder) oder andere Abnormitäten vorliegen. PRAKTISCHES VORGEHEN BEI HÄMATURIE (ABB. 2) Nach einer genauen Anamnese stellt die Harnstreifenanalyse den nächsten diagnostische Schritt dar, wobei dieser Test in den letzten Jahren mehr und mehr von der Harndurchflußzytometrie (Abb. 3) als deutlich bessere Screeningmethode abgelöst wird. Die endgültigen Weichen in Richtung urologische oder nephrologische Abklärung wird anschließend durch eine genaue mikroskopische Beurteilung gestellt. Zeigt sich der Großteil der Erythrozyten dysmorph oder liegen Akanthozyten und / oder Zylinder vor, sollte primär in nephrologische Richtung abgeklärt werden. Neben einer Bestimmung der Serumparameter (Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte, Säure-BasenHaushalt, immunologische Serum-Parameter etc.) und der Proteinurie im 24 hHarn sind Sonographie und eventuell Nieren-Biopsie erforderlich. Ergibt sich kein Hinweis in Richtung nephrologische Erkrankung, sind Gerinnungsstatus (PZ, aPTT, TZ), Blutbild, Harnkulturen, Sonographie, i.v.-Pyelographie, eventuell CT oder MRI erforderlich. Literatur: beim Verfasser Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. Gerhard Wirnsberger Klinische Abteilung für Nephrologie und Hämodialyse Medizinische Universitätsklinik Graz A-8010 Graz, Auenbruggerplatz 15 e-mail: gerhard.wirnsberger@uni-graz.at Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorgfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Dosierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsansprüche. Bitte beachten Sie auch diese Seiten: Impressum Disclaimers & Copyright Datenschutzerklärung Fachzeitschriften zu ähnlichen Themen: P Journal für Gynäkologische Endokrinologie P Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie P Journal für Urologie und Urogynäkologie P Speculum Besuchen Sie unsere Rubrik 聺 Medizintechnik-Produkte P C200 und C60 CO2-Inkubatoren Labotect GmbH OCTAX Ferti Proof-Konzept MTG Medical Technology Vertriebs-GmbH CTE2200-Einfriersystem MTG Medical Technology Vertriebs-GmbH Hot Plate 062 und Hot Plate A3 Labotect GmbH
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