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Implicações do polimorfismos VAL158 MET da catecol-o-metiltransferase em diferentes aspectos da cognição numérica

Documento informativo
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS ANNELISE JÚLIO COSTA IMPLICAÇÕES DO POLIMORFISMOS VAL158MET DA CATECOL-O-METILTRANSFERASE EM DIFERENTES ASPECTOS DA COGNIÇÃO NUMÉRICA BELO HORIZONTE - MG 2014 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS ANNELISE JÚLIO COSTA IMPLICAÇÕES DO POLIMORFISMOS VAL158MET DA CATECOL-O-METILTRANSFERASE EM DIFERENTES ASPECTOS DA COGNIÇÃO NUMÉRICA Dissertação apresentada ao Programa de PósGraduação em Neurociências como requisito parcial à obtenção do grau de Mestre em Neurociências. Área de concentração: Neurociências molecular, sistêmica, comportamental e computacional Orientador: Prof. Dr. Vitor Geraldi Haase Co-orientadora: Profa. Dra. Maria Raquel Santos Carvalho BELO HORIZONTE - MG 2014 AGRADECIMENTOS Em primeiro lugar, agradeço à CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior) pela bolsa de estudos durante o mestrado. Agradeço ainda ao Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) / PROBRAL Program (310/08), à FAPEMIG e ao CNPq pelo financiamento do projeto “Discalculia do desenvolvimento em crianças de idade escolar: triagem populacional e caracterização de aspectos cognitivos e genético-moleculares”, do qual essa dissertação faz parte. Em particular, agradeço: Ao Prof. Vitor Geraldi Haase pela confiança no meu trabalho, mas acima de tudo por me ensinar a “arte de ensinar”. O Prof. Vitor é um orientador muito disponível e acessível aos alunos. Ele faz papel de professor, terapeuta e até de pai se precisar. Sabe ouvir, aconselhar, sugerir, mandar e advertir quando necessário. O brilhantismo do Prof. Vitor destaca-se não somente na área acadêmica e em suas habilidades cognitivas, mas também na maneira como ele se relaciona com os alunos, pacientes, professoras e colegas de trabalho. Levarei por toda vida os ensinamentos, xingos, carinho e amizade. Terei sempre muito orgulho de dizer que foi orientanda pelo Prof. Vitor Haase. À Profa. Dra. Maria Raquel Santos Carvalho agradeço pela temperança. A Prof.ª Raquel é muito precisa, objetiva e “pé no chão” em suas orientações e ensinamentos, sejam eles teóricos ou administrativos. Ao longo dos anos aprendi com ela, através de comentários bem puntuais, que a vida acadêmica (e porque não pessoal) pode ser menos dramática; para isso basta foco, dedicação e muito trabalho. Além disso, não posso deixar de agradecer todo acolhimento e carinho que ela e sua equipe tiveram comigo e todos do LND, ao abrir as portas de seu laboratório para parceria nos projetos da Discalculia e do Retardo Mental. Com certeza os novos projetos que realizaremos serão tão bons (senão melhores) quanto os anteriores. Ao Prof. Dr. Guilherme Wood que nos ajuda tanto com seus conhecimentos e carisma. A produção científica do LND melhorou em qualidade e em quantidade depois que o Prof. Guilherme se tornou presença constante em nossos projetos. O que mais me admira é a forma generosa que ele se dispõe a ajudar. i Ao Prof. Dr. Leandro Fernandes Malloy-Diniz que mesmo não contribuindo diretamente para confecção da presente dissertação, sempre foi uma inspiração como professor, pesquisador e como alguém que acredita que pode mudar o mundo. Aos professores doutores Angela Maria Ribeiro, Antônio Jaeger e Marcela Mansur por aceitarem fazer parte da banca examinadora e enriquecerem o trabalho. Aos funcionários do PPG em Neurociências, Vanessa, Nely e Carlos, que foram sempre solícitos e muito eficientes, e em especial à Profa. Angela Ribeiro que incentivou e ofereceu inúmeras oportunidade enquanto coordenadora do programa. Aos colegas do LND, pela ajuda diária. Sinto-me privilegiada de fazer parte de grupo que não mede esforços para buscar a excelência de desempenho, seja ele acadêmico ou social. Agradeço pelas contribuições na coleta de dados e na organização dos eventos, pela seriedade que têm no trabalho, pelas “botocas” e por cada “post-it na testa”. Trabalhar com vocês me motiva a querer fazer o melhor. Em especial agradeço aos meus amigos: Ricardo José de Moura, pelo apoio, presença e por ser o nosso wikipédia da estatística; Júlia B. Lopes-Silva pelo companheirismo, por ser meu suporte e por embarcar em todas minhas decisões como se fossem dela; Isabella Starling Alves pela serenidade, pelas dúvidas constantes, pela doação e parceria; Giulia Moreira Paiva pelas longas conversas (com ou sem sentido) e por seus enfrentamentos; e Ana Carolina Almeida Prado pela confiança, trabalho, admiração e carinho. Aos colegas do Laboratório de Genética Humana e Médica que tanto contribuíram na coleta e análise do material biológico, especialmente à Marlene Miranda, Bárbara Moreira e Gabrielle Vianna. À Andressa por estimular-me quando preciso, segurar-me nos momentos de impulsividade, estar ao meu lado e me fazer acreditar que posso mais. Você é meu porto seguro. À minha mãe que mesmo não gostando da distância necessária, soube me respeitar, entender meu momento e dar-me apoio psicológico, emocional e financeiro. Agradeço cada momento que ela foi simplesmente ela mesma e ser minha grande amiga. Ao André, por discordar firmemente de mim, por se fazer presente, por me fazer rir, por me escutar, por me ii fazer acreditar que a Educação desse país ainda tem solução e por ser o melhor irmão do mundo. A Clara, Ziza, Paula, Leo, Júlia, Daniel, Lívia, Pedro, Lívia e Gabriel, por me encherem de orgulho e me oferecerem tanto amor, cada um a sua maneira. Aos meus avós, tias e tios que transpiram tanta admiração por mim que me assusta e motiva. A toda essa minha linda família por entender minhas ausências e estranhezas. Aos pacientes pelo ensinamento e confiança. iii RESUMO O interesse pelo estudo do polimorfismo val158met da enzima catecol-o-metiltransferase (COMT) e sua relação com medidas cognitivas e emocionais vem crescendo, entretanto a literatura sobre o assunto com amostra infantil ainda é escassa. A presente dissertação investiga as influências desse polimorfismo sobre a cognição numérica e os mecanismos subjacentes à aprendizagem da matemática. Primeiramente, uma revisão integrativa buscou identificar se a variação genética da COMT em crianças e adolescentes provoca diferenças de desempenho em tarefas de memória de trabalho. Apesar de negativo, o resultado não é conclusivo, uma vez que não há consistência na literatura quanto à análise das variáveis intervenientes que possivelmente moderam a influência da COMT sobre a memória de trabalho. Posteriormente, um estudo experimental averiguou se o polimorfismo da COMT atua sobre mecanismos subjacentes à aprendizagem da matemática (memória de trabalho, transcodificação e senso numérico) em crianças de 8 a 12 anos. Os resultados revelaram que não há diferenças nas tarefas de memória de trabalho, entretanto o grupo de crianças com pelo menos um alelo de metionina demonstrou um desempenho estatisticamente superior às crianças homozigotas para o alelo de valina em tarefas numéricas simbólicas e não-simbólicas. Essas evidências sugerem que a modulação dopaminérgica pode estar relacionada com o processamento de magnitudes. Finalmente, investigou-se como aspectos emocionais da aprendizagem da matemática podem ser influenciados pelo polimorfismo da COMT em crianças de 7 a 12 anos. Observou-se que crianças do sexo masculino com o genótipo val158val demonstraram níveis menores de ansiedade matemática quando comparadas a meninos com pelo menos um alelo de metionina. Além disso, o genótipo da COMT juntamente com outro fator emocional (infelicidade relacionada a problemas na matemática) e a série escolar foram preditores da ansiedade matemática no sexo masculino, enquanto para as meninas a variável genética não apresentou significância estatística no modelo. De modo geral, os dados da dissertação corroboram a literatura ao apontar vantagens cognitivas para o alelo de metionina e melhor regulação emocional para o alelo de valina, mas também inova ao demonstrar influências dopaminérgicas, operacionalizadas pelo polimorfismo da val158met da COMT, sobre a cognição numérica e seus mecanismos subjacentes. Os estudos realizados ainda têm caráter exploratório, contudo, ao investigar as influências genéticas da cognição numérica, são levantadas questões teóricas com implicações tanto para o entendimento dos mecanismos genéticos da iv aprendizagem matemática, quanto para possíveis fatores etiológicos da discalculia do desenvolvimento. Palavras-chave: cognição numérica, senso numérico, memória de trabalho, ansiedade matemática, catecol-o-metiltransferase, COMT, discalculia do desenvolvimento. v ABSTRACT The study of val158met catechol-o-methyltransferase (COMT) polymorphism and its relationship to cognitive and emotional measures is growing however the literature on the area with children sample is scarce. This dissertation investigated the influence of this polymorphism on numerical cognition and the underlying mechanisms of mathematical learning. First, an integrative review aimed to identify whether COMT genetic variation in children and adolescents causes differences in performance of working memory tasks. Although negative, the result is not conclusive, since there is no consistency on the analysis of other variables that influence the relationship between COMT and working memory. Subsequently, an experimental study researched how the COMT polymorphism could act on underlying mechanisms learning of mathematics (working memory, transcoding and number sense) in children aged 8 to 12 years-old. The results revealed no differences regarding working memory tasks, however children group with at least one methionine allele demonstrated statistically superior than children group who are homozygous for the valine allele in performance of symbolic non-symbolic numerical tasks. These evidences suggest COMT-related dopaminergic modulation may be related to magnitude processing. Finally, we investigated how emotional aspects of mathematical learning may be influenced by the COMT polymorphism in children aged 7-12 years-old. It was observed that male children with val158val genotype showed lower levels of math anxiety compared to children with at least one methionine allele. Furthermore, the COMT genotype along with other emotional factor (unhappiness related to problems in mathematics) and grade were predictors of math anxiety in males, while for girls model the genetic variable was not statistically significant. In general, data from this dissertation corroborate to literature by pointing cognitive advantages for methionine allele and better emotional regulation for the valine allele, but it also innovates to demonstrate dopaminergic influences, operationalized by the val158met COMT polymorphism on numerical cognition and its underlying mechanisms. Studies are still exploratory, however when we investigate genetic influences of numerical cognition it raises theoretical questions with implications both for understanding genetic mechanisms of mathematical learning and possible etiological factors for the developmental dyscalculia. Keywords: numerical cognition, number sense, working memory, math anxiety, Catechol OMethyltransferase, COMT, developmental dyscalculia vi LISTA DE FIGURAS Artigo: Influência do polimorfismo da COMT no desempenho de crianças e adolescentes em tarefas de memória de trabalho: revisão integrativa Figura 1: Curva em “U invertido” mostrando a relação entre ativação dos neurônios do córtex pré-frontal e dopamina. .11 Figura 2: Modificação provocada pelos níveis de dopamina na adolescência como proposto por Wahlstrom et al., 2007.19 Artigo: Count on dopamine: influences of COMT polymorphisms on numerical cognition Figure 1: (A) Non-symbolic magnitude estimation task. (B) Non-symbolic magnitude comparison task. . . 30 Artigo: Influência genética sobre aspectos emocionais da aprendizagem da matemática Figura 1:Ciclo vicioso da dificuldade de aprendizagem da matemática e ansiedade matemática.41 Figura 2: Figura de apoio para responder o Questionário de Ansiedade Matemática . .47 vii LISTA DE TABELAS Artigo: Influência do polimorfismo da COMT no desempenho de crianças e adolescentes em tarefas de memória de trabalho: revisão integrativa Tabela 1: Número de estudos encontrados por grupo de termos de busca. . 13 Tabela 2: Frequência de uso das tarefas de memória de trabalho .16 Tabela 3: Síntese dos dados extraídos dos estudos selecionados para a revisão .17 Artigo: Count on dopamine: influences of COMT polymorphisms on numerical cognition Table 1. Descriptive data of the sample distribution according to COMT genotype 28 Table 2. Analysis of variance (ANOVA) and covariance (ANCOVA) of the numerical tasks .30 Table 3.Correlations between the neuropsychological measures of met group in the upper diagonal (gray back ground) and val/val group in the lower diagonal (white background) .31 Artigo: Influência genética sobre aspectos emocionais da aprendizagem da matemática Tabela 1: Dados demográficos da amostra por genótipo .45 Tabela 2: Comparação entre os genótipos da COMT nos subteste do TDE e QAM .49 Tabela 3: Comparação entre os genótipos da COMT nos subteste do TDE e QAM para o sexo feminino . . .49 Tabela 4: Comparação entre os genótipos da COMT nos subteste do TDE e QAM para o sexo masculino .50 Tabela 5: Análise de ANOVA fatorial utilizando a pontuação no QAM - ansiedade relacionada a problemas na matemática como variável dependente.50 Tabela 6: Correlações entre as variáveis analisadas separadas por sexo: triângulo superior refere-se às análises no sexo feminino e triângulo inferior no sexo masculino .51 Tabela 7: Análise de regressão linear (método enter) por sexo com a subescala “QAM ansiedade relacionada a problemas na matemática” como variável dependente .53 viii LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ANS Approximate Number System ARMS-PCR Tetra- primer amplification refractory mutation system-polymerase chain reaction CBCL Child Behavior Checklist COMT Catecol-Orto-Metiltransferase CPT Continuous Performance Task CV mean Non-symbolic Estimation coefficient of variation mean DAT Proteína Transportadora De Dopamina DD Developmental Dyscalculia MET Metionina / Methionine QI Quoeficiente de Inteligência KR-20 Kuder–Richardson Formula 20 PFC Prefrontal cortex QAM Questionário de Ansiedade Matemática TDAH Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade TDE Teste de Desempenho Escolar VAL Valina / Valine w Internal Weber Fraction WAIS Wechsler Adult Intelligence Scale WCST Wisconsin Card Sorting Test WISC Wechsler Intelligence Scale for Children WM Working Memory ix SUMÁRIO 1. Introdução .17 1.1. Estrutura da dissertação .18 1.2. Referências.19 2. Objetivos .20 2.1. Objetivo Geral.20 2.2. Objetivos Específicos.20 3. Influência do polimorfismo da COMT no desempenho de crianças e adolescentes em tarefas de memória de trabalho: revisão integrativa .21 3.1. Introdução . Error! Bookmark not defined. 3.2. Métodos . Error! Bookmark not defined. 3.3. Resultados . Error! Bookmark not defined. 3.4. Discussão . Error! Bookmark not defined. 3.4. Conclusão . Error! Bookmark not defined. 3.5. Referências Bibliográficas . Error! Bookmark not defined. 4. Count on dopamine: influences of COMT polymorphisms on numerical cognition .Error! Bookmark not defined. 4.1. Introduction. 4.2. Materials and Methods. 4.3. Results. Error! Bookmark not defined. 4.4. Discussion . Error! Bookmark not defined. 4.5. References . Error! Bookmark Acesso em: 17 jul. 2009) 65 O Marechal Castelo Branco assumiu a Presidência da República em 15.04.1964. 116 A denominação do bairro remete à figura de Francisco dos Santos, o Chico dos Santos, dono de um rancho às margens do rio Machado onde ele administrava um entreposto de mercadorias, uma venda e uma pousada para os viajantes que comercializavam produtos através da estação de Fama (1896) da Estrada de Ferro Muzambinho e do barco que ia de Fama até a Cachoeira (ainda existente no rio Machado e próxima ao bairro). Segundo um de seus descendentes, Sr. João Esmeraldo Reis, nascido em 1932, figura de destaque no bairro, quando da construção de Furnas, a expectativa dos moradores é que a energia elétrica chegasse ao bairro. Até então apenas os moradores mais abastados do bairro eram sócios de uma pequena usina elétrica, inaugurada em 12 de abril de 1951.66 Em seu depoimento à pesquisadora, em estudo prévio sobre a comunidade atendida pela Fundamar, em 1994, Sr. João Esmeraldo relembrou as várias pontes construídas sobre o rio Machado, interligando o bairro do Chico dos Santos ao bairro do Coroado no município vizinho de Alfenas. Antes da construção da primeira ponte a travessia era de barco e para o gado era na água. Segundo o depoente, quando a primeira ponte foi construída, em torno de 1920, só aqueles que contribuíram para a obra tinham livre acesso. Os demais tinham que pagar para atravessar ou se valerem dos préstimos do barqueiro, Chiquinho Cordeiro. Depois que o rio Machado foi represado por Furnas, no bairro Chico dos Santos (1965?) a terceira ponte foi construída pela comunidade com ajuda de ambas prefeituras – Paraguaçu e Alfenas. O Sr. João Esmeraldo 66 O jornal “O Paraguassu”, Paraguaçu (MG), n. 496 de 15 abr. 1951 traz a notícia: “Inauguração da Luz Eletrica no Bairro Chicos dos Santos”. Segundo Sr. João Esmeraldo, eram vinte e dois sócios envolvidos na construção da usina de energia elétrica, captando as águas do ribeirão que deságua no rio Machado, no bairro Chico dos Santos. O responsável pela usina era Geraldo de Abreu, de Alfenas. 117 participou da construção da ponte de madeira amarrada com cipó, a base era de pedra e sua extensão era de 22m. Foi construída entre 25 de julho e 25 de agosto de 1967. Edição de “A Voz da Cidade” de 1º de outubro de 1967 confirma a informação de nosso depoente. Furnas só viria construir a ponte sobre o rio Machado, em substituição à antiga, já interditada, em 1981. O jornal “A Voz da Cidade” de 28 de março de 1981 refere-se a um convênio entre a Prefeitura Municipal de Paraguaçu e Furnas – Centrais Elétricas S/A para construção de obras para evitar o ilhamento de alguns produtores rurais, cujas propriedades localizam-se nas margens do lago de Furnas. Refere-se ainda à construção da nova ponte do rio Machado, de interesse direto dos moradores do Bairro dos Santos (bairro Chico dos Santos, em Paraguaçu) e do Coroado, no município de Alfenas, a ser executada diretamente por Furnas. Raro exemplo de publicação de memórias sobre um bairro rural do município de Paraguaçu, o livro “Memórias do Chico dos Santos”, de autoria de Edson Vianei Alves (1949-2002), sobrinho materno do depoente João Esmeraldo, registra suas lembranças sobre o rio Machado, ao tempo de seu pai, Joaquim Felipe: “No rio Machado, ele [o pai] pescava dourado, curimba, tubarana, piapava, mandi, bagre e lambari.” (ALVES, 2000, p. 34) Sr. José Cavaleiro, mais conhecido por Tonico Cavaleiro (1933), também nascido e ainda morador no bairro Chico dos Santos, lembra-se também das boas pescarias no rio Machado. Mas afirma que o represamento do rio facilitou muito a vida, pela facilidade de captação d‟água para a lavoura, 118 principalmente do alho, principal atividade do bairro na década de 50 a 60.67 Sr. Hélio Meirante, nascido em 1935, também nascido e ainda residente nas mesmas terras que foram de seus pais, às margens do rio Machado, lembra-se que seu pai perdeu três alqueires de terra e foi indenizado pelo valor nominal das mesmas. Seu irmão, Ademir de Souza Meirante, nascido em 1953, calcula em dez alqueires as terras perdidas por seu pai para Furnas. A chegada dos técnicos de Furnas no bairro é rememorada pelos irmãos Meirante: Foi uma coisa. Da moda que a gente nem esperava. Que antes a gente via passar, fazer a marcação, e ficava abismado de ver aquelas condução no meio do pasto. Que era para fazer a marcação, onde a água ia atingir. [.] Eles não explicava nada. Eles entrava [sic] no meio do pasto, com aqueles jipes, com aqueles aparelhos, marcando tudinho. Eles nunca veio [sic] aqui. (Depoimento do Sr. Hélio Meirante, 2009) Foi enchendo e foi acabando tudo. Se não vendesse [para Furnas] já perdia tudo. Lá no retiro, pra baixo do Matão, o rapaz não quis vender a casa, o terreno, de jeito nenhum. Não vendeu. Eu vi a casa, o terreno foi subindo, sumiu tudo. Perdeu tudo. [.] Que nem eles falou [sic]: „aqui tando cheio é nossa, tando seco é seu‟. (Depoimento do Sr. Ademir Meirante, 2009) Sr. Tonico Cavaleiro, quando indagado sobre a reação da população do bairro à chegada de Furnas, disse: “o povo achou bão [sic] e é bão [sic] até hoje”.68 67 O almanaque “O Sul-Mineiro Ilustrado” em reportagem intitulada “O Desenvolvimento de Paraguassú e a Administração Cristiano Otoni do Prado”, datado de 1941, informa sobre a cultura de alho no município, cuja produção “figura em primeiro logar no Brasil”. 68 Os depoimentos desses moradores ribeirinhos foram filmados por um grupo de educadores da Fazenda-Escola Fundamar, em 2009. Fragmentos de seus depoimentos foram incorporados a uma apresentação em PowerPoint integrante do instrumento de capacitação dos educadores, objeto dessa dissertação. 119 6.9. CINQUENTENÁRIO DE FURNAS: DUAS VERSÕES DISTINTAS Em 2000, a denúncia sobre as péssimas condições sanitárias do lago de Furnas era objeto do jornal “A Voz da Cidade”, em 1º de setembro. À época a preocupação era com o baixo nível das águas do lago, que prejudicava o turismo, principal fonte de renda da população lindeira. O jornal faz um paralelo entre os prejuízos daquele momento e aqueles sofridos à época da constituição do lago. E especula sobre as causas do rebaixamento do nível das águas, entre elas, a rivalidade entre o então presidente Fernando Henrique Cardoso e o governador Itamar Franco69, sobre a privatização de Furnas. Segundo essa versão, frente às ameaças do governador contra a privatização, o Presidente teria pedido à direção da empresa para esvaziar o lago. O jornal ainda noticia uma reunião de representantes da Associação dos Municípios do Lago de Furnas (ALAGO) com a diretoria da empresa em 28.11.2000, para encontrar soluções para as agressões ambientais que a represa vinha sofrendo, bem como recuperar o passivo que a empresa tinha com os municípios lindeiros: Diariamente são despejados no local, dejetos sanitários, industriais e agrotóxicos. A falta de infra-estrutura e a de uma política de utilização do Lago vem comprometendo o desenvolvimento da região, que aposta no turismo como uma das ferramentas para reverter a estagnação econômica. (A VOZ DA CIDADE, 12 set. 2000, p. 1) Em 2007, ano do cinqüentenário de Furnas, o jornal Estado de Minas, de Belo Horizonte, trouxe dois artigos sobre o evento, que evidenciam opiniões distintas sobre os impactos gerados pelo empreendimento. 69 O governador Itamar Franco e o Presidente Fernando Henrique Cardoso assumiram seus respectivos cargos em 1999. O Presidente iniciava então seu segundo mandato. 120 Luiz Neves de Souza, mestre em turismo e meio ambiente, em artigo intitulado “Os 50 Anos do Lago de Furnas”, denuncia a ausência de políticas públicas que canalizassem esforços voltados à preservação ambiental e também de projetos consistentes e objetivos para o fomento e desenvolvimento do turismo na região. E reclama: Basta percorrer as 34 cidades do Lago de Furnas e observar, em todas elas, toneladas de rejeitos em esgoto e lixo, além de defensivos agrícolas que são despejados em diversas regiões que se dizem próprias para o turismo e para a prática de esportes náuticos, para não falar da situação caótica da rede viária local. (SOUZA, 2007) O senador Eliseu Resende, no artigo intitulado “A Epopéia de Furnas” em “homenagem evocativa ao cinqüentenário”, imagina que sem a energia elétrica e a Petrobrás, o Brasil estaria hoje nos mesmos níveis de muitos países da África. Durante esse tempo [desde 1957] construímos nossos portos e modernizamos outros; instalamos a indústria química de base; desenvolvemos a produção de veículos e de navios; e entramos, firmes, na aeronáutica. Para tudo isso contribuiu a energia de Furnas e a que ela transporta e distribui, pelo principal sistema de interligação das grandes geradoras nacionais (RESENDE, 2007, p. 9). Ambos pontos de vista refletem faces distintas de um mesmo fato histórico. A percepção do ganho pela geração de energia para o desenvolvimento industrial nacional versus os prejuízos study has some limitations. The study sample consisted of a selected cohort of CML patients, as the enrollment was carried out in a single center. It is part of an observational study that was initially designed to evaluate imatinib-induced cardiotoxicity. Therefore, patients with cardiac disease, who have shown to be at increased risk for drug-induced nephrotoxicity [36], were excluded. The data were collected from the medical records, and the number of measurements differed among patients. Furthermore, only CML patients were enrolled. The effectiveness of imatinib has been demonstrated in several other diseases [3, 38, 39, 40] and it is also important to evaluate nephrotoxicity in these patients, as it is not known whether the propensity to develop imatinibinduced nephrotoxicity is related to the underlying malignancy. conclusions In conclusion, physicians should be aware that imatinib treatment may result in acute kidney injury and that the long- term treatment may cause a significant decrease in the estimated GFR and chronic renal failure. Therefore, it is important to monitor renal function of CML patients under imatinib therapy by measuring the creatinine levels and estimating GFR. Attention must be paid to concomitant administration of other potentially nephrotoxic agents, to avoid additive nephrotoxicity in these patients. acknowledgements We gratefully acknowledge the contributions of our patients, their families, and the hematologists (Cla´udia de Souza, Simone Magalha˜es, and Gustavo Magalha˜es). We also thank Heloisa Vianna for the constructive comments and suggestions, and Ka´tia Lage and Vera Chaves for the expert secretarial assistance. funding Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientı´fico e Tecnolo´ gico (478923/2007-4) to ALR; Fundaxca˜o de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (PPM 328-08) to ALR; Coordenadoria de Aperfeixcoamento do Ensino Superior, Brazil (BEX 1199-09-9), to MSM. disclosure The authors declare no conflict of interest. references 1. Pappas P, Karavasilis V, Briasoulis E et al. Pharmacokinetics of imatinib mesylate in end stage renal disease. A case study. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 56: 358–360. 2. 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