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Investigação da perda de heterozigozidade em 9p, 9q e 17p e de mutações somáticas do TP53 em queilite actínica e carcinoma de células escamosas de lábio

Documento informativo

GEFTER THIAGO BATISTA CORREA INVESTIGAÇÃO DA PERDA DE HETEROZIGOZIDADE EM 9P, 9Q E 17P E DE MUTAÇÕES SOMÁTICAS DO TP53 EM QUEILITE ACTÍNICA E CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE LÁBIO UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS FACULDADE DE MEDICINA BELO HORIZONTE 2015 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS FACULDADE DE MEDICINA Gefter Thiago Batista Correa Investigação da perda de heterozigozidade em 9p, 9q e 17p e de mutações somáticas do TP53 em queilite actínica e carcinoma de células escamosas de lábio Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial para a obtenção do título de Doutor em Medicina Molecular Orientadora: Profa. Dra. Carolina Cavalieri Gomes Coorientadora: Profa. Dra. Vanessa de Fátima Bernardes Coorientador: Prof. Dr. Ricardo Santiago Gomez BELO HORIZONTE 2015 And you run, and you run, to catch up with the sun But it's sinking And racing around to come up behind you again The sun is the same in a relative way But you're older Shorter of breath and one day closer to death Time – Pink Floyd Dedico este trabalho de Doutorado primeiramente a Deus e a todos os que me acompanharam durante toda a jornada da minha vida: meus pais Gilson e Tânia e meus irmãos Júnior e Gabriel AGRADECIMENTOS Primeiramente a Deus, meu único mestre e salvador, pela sabedoria, graças e dons derramados sobre mim. Agradeço por ter abençoado e iluminado meus caminhos e por jamais me abandonar na caminhada. Agradeço aos meus pais, Gilson e Tânia, por todo amor dado a mim nessa vida, pelo apoio incondicional, pelas palavras de sabedoria e por me transformarem no que sou hoje. Agradeço também aos meus irmãos Júnior e Gabriel, grandes companheiros, indispensáveis nessa caminhada da vida. A minha orientadora, professora Carolina Cavalieri Gomes, um verdadeiro exemplo de profissional, por ter me guiado por todo este curso, com muita competência e dedicação, sou eternamente grato por tudo. Foi uma honra poder ter sido seu orientando, Carol! Ao professor Ricardo Santiago Gomez, que, graças a seu trabalho e dedicação, permitiu a inúmeras pessoas realizar o sonho da pós-graduação. Obrigado por ter me aberto as portas e agradeço-lhe pela coorientação. A professora Vanessa de Fátima Bernardes, por toda a paciência, carinho e presteza! Sua coorientação foi fundamental para a conclusão deste trabalho! A todos meus amigos incontáveis e insubstituíveis que sempre torceram e torcem por mim. Em especial, agradeço a Petrônio, Bisa, Ionara, Regiel Cleriston, Júlio, Bruno e Flávia! Valeu galera! Também agradeço ao Sr. Joaquim Cândido e a Sra Édina Silva, meus segundos pais, principalmente por terem me ajudado com a moradia em Belo Horizonte. Agradeço muito aos meus dois grandes amigos e companheiros do doutorado: Fabrício Tinôco Alvim de Souza e Sílvia Ferreira de Sousa, fundamentais para que eu conseguisse concluir mais essa etapa da minha vida. É uma honra tê-los como amigos. Aos meus amigos de laboratório com quem tive o prazer de trabalhar e conviver: Lucyana Conceição Farias, Ana Carolina Mesquita Netto Rosales, João Artur Ricieri Brito, Thais Santos, Jeane de Fátima Correia, Fabrício Amaral, Renata Gonçalves Resende, Elizete Maria Rita Pereira, Telma Arão, Clarice Galvão, Alessandra Duarte, Lissur Azevedo Orsine, Leonardo Nogueira, Elisa Carvalho de Siqueira, Flavia Amaral, Núbia, Graciele, Ana Carolina, Nathália e Daniele Ramalho. Em especial, agradeço a Bruna Antonini, Flávia Fonseca, Kelma Campos e Marina Diniz. Agradeço aos Professores: Ricardo Alves Mesquita, Adriano Mota Loyola, André Luiz Sena Guimarães, Mônica Maria Demas Alvares Cabral, José Maria Porcaro Salles e Alfredo Maurício Batista de Paula, pelas inestimáveis colaborações. Ao Instituto Alfa de Gastrenterologia, serviço de Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Em especial, agradeço os médicos: Alexandre, Gustavo, Guilherme, Jomar, Henrique, Sebastião, Duílio, Diogo e Lívio, pelo acolhimento, respeito, amizade e aprendizado que pude obter com vocês. Experiência ímpar poder ter feito parte desse grupo! Ao Professor Renan Pedra, pela ajuda com o trbalho de estatística que contribuiu muito com a pesquisa. À CAPES, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, pela concessão da bolsa de estudos e ao CNPQ, Conselho Nacional de Pesquisa, pelo financiamento do projeto. Ao centro de processamento e aquisição de imagens /ICB/UFMG, pela utilização de sua estrutura para o desenvolvimento da pesquisa. A todas as pessoas que contribuíram direta ou indiretamente para possibilitar a conclusão de mais um ciclo que chega ao fim. Resumo Introdução: O carcinoma de células escamosas de lábio (CCEL) representa aproximadamente 30% dos carcinomas da cavidade oral e 2% de todos os cânceres humanos. A etiologia do CCEL é altamente relacionada com a exposição à radiação ultra violeta (UV). A queilite actínica (QA) é uma lesão em placa branco-vermelho com áreas ulcerativas, por vezes sob a forma de crosta, que afeta a totalidade ou parte do vermelhão do lábio. A QA é considerada uma lesão cancerizável do lábio e apresenta fatores etiológicos e características clínicas semelhantes ao CCEL. A perda de heterozigosidade (LOH) é definida como a perda de um alelo de um lócus heterozigoto constitucional. O gene TP53 caracteriza-se como um gene supressor de tumor muito frequentemente alterado nas neoplasias malignas de boca. Objetivo: Investigar LOH em regiões genômicas que anteriormente mostraram uma alta frequência de LOH em neoplasias malignas epiteliais e investigar mutações nos éxons do TP53. Metodologia: Utilizou-se 17 amostras de CCEL e 16 de QA obtidas por conveniência nos arquivos da Faculdade de Odontologia da UFMG. O DNA dos tecidos normal e tumoral foi extraído, amplificado por PCR e analisado por meio de 6 marcadores para regiões microssatélites próximas a genes supressores de tumor (TP53, AFM238WF2, D9S157, D9S162, D9S171, D9S287) e foram sequenciados os éxons 5 a 9 do gene TP53. Nos 5 casos de CCEL coletados frescos foi realizado sequenciamento dos éxons 2 ao 11 do TP53 (2 a 11). A análise da LOH foi realizada após a eletroforese capilar dos produtos de PCR. Foi realizado imunohistoquímica para as proteínas p53 e ki-67. Resultados: A LOH ocorreu em pelo menos um marcador em 15 de 17 amostras de CCEL e em nove de 16 amostras de QA. O marcador que mostrou maior frequência de LOH em CCEL foi o D9S157 (8/12 casos informativos) e o D9S287 em QA (4/11 casos informativos). Os resultados da imunohistoquímica não foram associados com LOH em nenhum dos marcadores investigados. Foram encontradas mutações missense no gene TP53 em ambos os grupos de lesões, e mutações nonsense em CCEL, incluindo uma transição CC>TT. Esta última mutação é considerada uma assinatura da radiação UV. Conclusões: Mutações do TP53 e LOH estão presentes nas lesões de CCEL e QA, e podem fazer parte da patogênese molecular dessas lesões. Palavras chave: carcinoma de células escamosas de lábio, queilite actinica, perda de heterozigosidade, LOH, radiação UV. Abstract Objectives: Lip squamous cell carcinoma (LSCC) and actinic cheilitis (AC) molecular pathogenesis is unclear. We aimed to assess loss of heterozygostity (LOH) and TP53 mutations in these lesions. Materials and Methods: Formalin fixed paraffin-embedded (FFPE) samples of 17 LSCC and 16 AC were included. 5 fresh LSCC were added for the TP53 sequencing. We assessed LOH by using 6 polymorphic markers located at 9p22, 9q22 and 17p13 and associated these results with cell proliferation (Ki-67) and P53 immunostaining. Direct sequencing of TP53 exons 2–11 was performed in the fresh samples, and exons 5-9 in the FFPE. Results: LOH occurred in at least one marker in 15/17 LSCC and in 9/16 AC. The marker that showed higher frequency of allelic loss (FAL) in LSCC was D9S157 (8/12 informative cases), and D9S287 in AC (4/11 informative cases). IHC results were not associated with LOH or with the FAL. We found TP53 missense mutations in both lesions and nonsense in LSCC, including CC>TT transition, which is an UV signature. Conclusion: LOH and TP53 mutations occurred in LSCC and AC, which may be part of their molecular pathogenesis. Keywords: actinic cheilitis, mutations, lip cancer, LOH, oral cancer, p53, potentially malignant oral lesions, lip squamous cell carcinoma, head and neck cancer Lista de Tabelas Tabela 1: Descrição da procedência e do tipo de material utilizado na pesquisa. 45 Tabela 2: Dados clínicos dos pacientes de QA do estudo . 56 Tabela 3: Positividade das células imunomarcadas para p53 e Ki-67 nos casos de QA do estudo . 57 Tabela 4: Dados dos marcardores utilizados para analisar LOH nas amostras de QA . 58 Tabela 5: Resultados da LOH comparados com características clinicas. 60 Tabela 6: Dados clínicos e imunohistoquímicos e demográficos dos casos de CCEL . 62 Tabela 7: Dados da LOH das amostras de CCEL. . 63 Tabela 8: Teste do qui-quadrado para as características clínicopatológicas e imunohistoquímica dos pacientes de CCEL e QA. . 65 Tabela 9: Resumo dos éxons sequenciados em cada amostra fresca de CCEL. . 67 Tabela 10: Mutações e SNPs do gene TP53 encontrados nos carcinomas de células escamosas de lábio. 69 Tabela 11: Consolidado dos resultados de LOH e do sequenciamento genético do TP53 das amostras de QA e CCEL . 72 Tabela 12: Resultados da LOH comparados com características clinicas do CCEL . 110 Lista de Figuras Figura 1: Aspecto clínico da QA em lábio inferior . 24 Figura 2: Aspecto clínico do CCEL em lábio inferior. 30 Figura 3: Amostra histopatológicade uma amostra de CCEL . 42 Figura 4: Delineamento e sequência de eventos para obtenção e processamento das amostras do estudo. . 44 Figura 5: Localização dos marcadores nos cromossomos 9p, 9q e 17p .47 Figura 6: Expressão imunohistoquímica das proteínas p53 e Ki-67 em CCEL .62 Figura 7: Exemplos representativos de LOH em CCEL . 64 Figura 8: Eletrofeograma de uma amostra congelada de CCEL .68 Figura 9: Localização das mutações exonicas encontradas no presente estudo.71 Lista de Quadros Quadro 1: Marcadores microssatélites de LOH utilizados no estudo . 48 Quadro 2: Marcadores genéticos utilizados no estudo da mutação dos éxons do TP53 51 Lista de Gráficos Gráfico 1: Frequência de perda alélica dos marcadores nos casos de QA . 58 Gráfico 2: Frequência de perda alélica dos marcadores nos casos de CCEL. 64 Gráfico 3: Forest plot da LOH do dos marcadores dos cromossomos 9 e 17 comparados entre as lesões de QA e CCEL. . 66 µl µm A ATP BSA C CCE CCEB CCEL cDNA CNS CPD CT CTP DNA DNase dNTPs EDTA F FGF G g/l G H HPV Kb INCA LOH M mg/mL MgCl2 Min mL mM OMS Lista de siglas e abreviaturas Microlitro (s) Micrômetro (s) Adenina Adenosina trifosfato Do inglês: Bovine serum albumin Citosina Carcinoma de Células Escamosas Carcinoma de Células Escamosas de Boca Carcinoma de Células Escamosas de Lábio DNA complementar Conselho Nacional da Saúde Pirimidina-ciclobutanos Do inglês: Threshold cycle Citidina trifosfato Ácido desoxirribonucleico Desoxirribonuclease Desoxinucleotídeos Do inglês: Ethylenediamine tetraacetic acid Do ingles: Forward Do ingles: Fibroblast growth factor Força Gravitacional Gramas por litro Guanina Hora (s) Papilomavírus Humano Quilo pares de base Instituto Nacional do Câncer Do inglês: Loss of heterozygosity Molar Miligrama por microlitro Cloreto de magnésio Minuto (s) Mililitro (s) Milimolar Organização Mundial da Saúde NaCl NaOAc NaOH QA Pb PBS PCR R Rcf RNA RNAm Rnase Rpm S SV40 SSC T TAE TNM Tris HCl UV UVA UVB UVC U/µl UK UTP UV V Cloreto de sódio Acetato de sódio Hidróxido de sódio Queilite Actínica Par (es) de bases Do inglês: Phosphate buffered saline Do inglês: Polymerase chain reaction Do inglês: Reverse Força centrífuga relativa Ácido ribonucleico RNA mensageiro Ribonuclease Rotações por minuto Segundo (s) Vírus Símio 40 Do inglês: Saline sodium cytrate Timina Tris-Acetato-EDTA Estadiamento TNM Do inglês: Tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride Ultravioleta Raios ultravioleta A Raios ultravioleta B Raios ultravioleta C Unidades por microlitro Reino Unido Uridina Trifosfato Ultravioleta Volts Sumário 1.Introdução. 20 2. Revisão de literatura . 23 2.1. Queilite Actínica. 23 2.1.1 Sinonímias, breve histórico e conceito . 23 2.1.2 Aspectos epidemiológicos, etiopatológicos e clínicos da QA . 24 2.1.3 Características Histopatológicas . 27 2.2 Carcinoma de Células Escamosas . 28 2.2.1 Aspectos epidemiológicos e clínicos do Carcinoma de Células Escamosas de Lábio .28 2.2.2 Etiopatogênese do CCEL . 30 2.2.3 Prognóstico e tratamento do CCEL . 30 2.2.3.1 Sistema TNM para os tumores malignos do lábio. 31 2.2.4 Características histopatológicas. 33 2.3 Carcinogênese. 34 2.3.1 A Radiação UV. 34 2.3.2 Perda de heterozigosidade em regiões de genes supressores de tumor . 36 2.3.3 O Gene TP53 . 38 3.Objetivo . 40 3.1 Objetivo Geral . 40 3.2 Objetivos Específicos . 40 4. Materiais e Métodos . 41 4.1 Amostra. 41 4.2 Microdissecção dos tecidos incluídos em parafina para o estudo da LOH . 44 4.3 Extração de DNA dos tecidos parafinados . 46 4.4 Extração de DNA dos tecidos frescos . 46 4.5 Avaliação da LOH . 47 4.6 Sequenciamento direto dos éxons do TP53. 50 4.7 Reações de imunohistoquímica . 52 4.8 Avaliação da imunohistoquímica . 53 4.9 Análise estatística . 53 5. Resultados. 55 5.1 Queilite Actínica. 55 5.1.2 Análise da Imunohistoquímica . 56 5.1.3 Dados Moleculares da LOH nos casos de Queilite Actínica . 57 5.2 Carcinoma de células escamosas de lábio . 61 5.2.2 Análise da Imunohistoquímica . 61 5.2.3 Dados Moleculares da LOH nos casos de CCEL . 63 5.3 Comparações dos resultados de QA e CCEL . 65 5.4 Resultados do sequenciamento dos Éxons do P53 . 67 5.4.1 Amostras congeladas . 67 5.4.2 Amostras em parafina. 69 6. Acesso em: 17 jul. 2009) 65 O Marechal Castelo Branco assumiu a Presidência da República em 15.04.1964. 116 A denominação do bairro remete à figura de Francisco dos Santos, o Chico dos Santos, dono de um rancho às margens do rio Machado onde ele administrava um entreposto de mercadorias, uma venda e uma pousada para os viajantes que comercializavam produtos através da estação de Fama (1896) da Estrada de Ferro Muzambinho e do barco que ia de Fama até a Cachoeira (ainda existente no rio Machado e próxima ao bairro). Segundo um de seus descendentes, Sr. João Esmeraldo Reis, nascido em 1932, figura de destaque no bairro, quando da construção de Furnas, a expectativa dos moradores é que a energia elétrica chegasse ao bairro. Até então apenas os moradores mais abastados do bairro eram sócios de uma pequena usina elétrica, inaugurada em 12 de abril de 1951.66 Em seu depoimento à pesquisadora, em estudo prévio sobre a comunidade atendida pela Fundamar, em 1994, Sr. João Esmeraldo relembrou as várias pontes construídas sobre o rio Machado, interligando o bairro do Chico dos Santos ao bairro do Coroado no município vizinho de Alfenas. Antes da construção da primeira ponte a travessia era de barco e para o gado era na água. Segundo o depoente, quando a primeira ponte foi construída, em torno de 1920, só aqueles que contribuíram para a obra tinham livre acesso. Os demais tinham que pagar para atravessar ou se valerem dos préstimos do barqueiro, Chiquinho Cordeiro. Depois que o rio Machado foi represado por Furnas, no bairro Chico dos Santos (1965?) a terceira ponte foi construída pela comunidade com ajuda de ambas prefeituras – Paraguaçu e Alfenas. O Sr. João Esmeraldo 66 O jornal “O Paraguassu”, Paraguaçu (MG), n. 496 de 15 abr. 1951 traz a notícia: “Inauguração da Luz Eletrica no Bairro Chicos dos Santos”. Segundo Sr. João Esmeraldo, eram vinte e dois sócios envolvidos na construção da usina de energia elétrica, captando as águas do ribeirão que deságua no rio Machado, no bairro Chico dos Santos. O responsável pela usina era Geraldo de Abreu, de Alfenas. 117 participou da construção da ponte de madeira amarrada com cipó, a base era de pedra e sua extensão era de 22m. Foi construída entre 25 de julho e 25 de agosto de 1967. Edição de “A Voz da Cidade” de 1º de outubro de 1967 confirma a informação de nosso depoente. Furnas só viria construir a ponte sobre o rio Machado, em substituição à antiga, já interditada, em 1981. O jornal “A Voz da Cidade” de 28 de março de 1981 refere-se a um convênio entre a Prefeitura Municipal de Paraguaçu e Furnas – Centrais Elétricas S/A para construção de obras para evitar o ilhamento de alguns produtores rurais, cujas propriedades localizam-se nas margens do lago de Furnas. Refere-se ainda à construção da nova ponte do rio Machado, de interesse direto dos moradores do Bairro dos Santos (bairro Chico dos Santos, em Paraguaçu) e do Coroado, no município de Alfenas, a ser executada diretamente por Furnas. Raro exemplo de publicação de memórias sobre um bairro rural do município de Paraguaçu, o livro “Memórias do Chico dos Santos”, de autoria de Edson Vianei Alves (1949-2002), sobrinho materno do depoente João Esmeraldo, registra suas lembranças sobre o rio Machado, ao tempo de seu pai, Joaquim Felipe: “No rio Machado, ele [o pai] pescava dourado, curimba, tubarana, piapava, mandi, bagre e lambari.” (ALVES, 2000, p. 34) Sr. José Cavaleiro, mais conhecido por Tonico Cavaleiro (1933), também nascido e ainda morador no bairro Chico dos Santos, lembra-se também das boas pescarias no rio Machado. Mas afirma que o represamento do rio facilitou muito a vida, pela facilidade de captação d‟água para a lavoura, 118 principalmente do alho, principal atividade do bairro na década de 50 a 60.67 Sr. Hélio Meirante, nascido em 1935, também nascido e ainda residente nas mesmas terras que foram de seus pais, às margens do rio Machado, lembra-se que seu pai perdeu três alqueires de terra e foi indenizado pelo valor nominal das mesmas. Seu irmão, Ademir de Souza Meirante, nascido em 1953, calcula em dez alqueires as terras perdidas por seu pai para Furnas. A chegada dos técnicos de Furnas no bairro é rememorada pelos irmãos Meirante: Foi uma coisa. Da moda que a gente nem esperava. Que antes a gente via passar, fazer a marcação, e ficava abismado de ver aquelas condução no meio do pasto. Que era para fazer a marcação, onde a água ia atingir. [.] Eles não explicava nada. Eles entrava [sic] no meio do pasto, com aqueles jipes, com aqueles aparelhos, marcando tudinho. Eles nunca veio [sic] aqui. (Depoimento do Sr. Hélio Meirante, 2009) Foi enchendo e foi acabando tudo. Se não vendesse [para Furnas] já perdia tudo. Lá no retiro, pra baixo do Matão, o rapaz não quis vender a casa, o terreno, de jeito nenhum. Não vendeu. Eu vi a casa, o terreno foi subindo, sumiu tudo. Perdeu tudo. [.] Que nem eles falou [sic]: „aqui tando cheio é nossa, tando seco é seu‟. (Depoimento do Sr. Ademir Meirante, 2009) Sr. Tonico Cavaleiro, quando indagado sobre a reação da população do bairro à chegada de Furnas, disse: “o povo achou bão [sic] e é bão [sic] até hoje”.68 67 O almanaque “O Sul-Mineiro Ilustrado” em reportagem intitulada “O Desenvolvimento de Paraguassú e a Administração Cristiano Otoni do Prado”, datado de 1941, informa sobre a cultura de alho no município, cuja produção “figura em primeiro logar no Brasil”. 68 Os depoimentos desses moradores ribeirinhos foram filmados por um grupo de educadores da Fazenda-Escola Fundamar, em 2009. Fragmentos de seus depoimentos foram incorporados a uma apresentação em PowerPoint integrante do instrumento de capacitação dos educadores, objeto dessa dissertação. 119 6.9. CINQUENTENÁRIO DE FURNAS: DUAS VERSÕES DISTINTAS Em 2000, a denúncia sobre as péssimas condições sanitárias do lago de Furnas era objeto do jornal “A Voz da Cidade”, em 1º de setembro. À época a preocupação era com o baixo nível das águas do lago, que prejudicava o turismo, principal fonte de renda da população lindeira. O jornal faz um paralelo entre os prejuízos daquele momento e aqueles sofridos à época da constituição do lago. E especula sobre as causas do rebaixamento do nível das águas, entre elas, a rivalidade entre o então presidente Fernando Henrique Cardoso e o governador Itamar Franco69, sobre a privatização de Furnas. Segundo essa versão, frente às ameaças do governador contra a privatização, o Presidente teria pedido à direção da empresa para esvaziar o lago. O jornal ainda noticia uma reunião de representantes da Associação dos Municípios do Lago de Furnas (ALAGO) com a diretoria da empresa em 28.11.2000, para encontrar soluções para as agressões ambientais que a represa vinha sofrendo, bem como recuperar o passivo que a empresa tinha com os municípios lindeiros: Diariamente são despejados no local, dejetos sanitários, industriais e agrotóxicos. A falta de infra-estrutura e a de uma política de utilização do Lago vem comprometendo o desenvolvimento da região, que aposta no turismo como uma das ferramentas para reverter a estagnação econômica. (A VOZ DA CIDADE, 12 set. 2000, p. 1) Em 2007, ano do cinqüentenário de Furnas, o jornal Estado de Minas, de Belo Horizonte, trouxe dois artigos sobre o evento, que evidenciam opiniões distintas sobre os impactos gerados pelo empreendimento. 69 O governador Itamar Franco e o Presidente Fernando Henrique Cardoso assumiram seus respectivos cargos em 1999. O Presidente iniciava então seu segundo mandato. 120 Luiz Neves de Souza, mestre em turismo e meio ambiente, em artigo intitulado “Os 50 Anos do Lago de Furnas”, denuncia a ausência de políticas públicas que canalizassem esforços voltados à preservação ambiental e também de projetos consistentes e objetivos para o fomento e desenvolvimento do turismo na região. E reclama: Basta percorrer as 34 cidades do Lago de Furnas e observar, em todas elas, toneladas de rejeitos em esgoto e lixo, além de defensivos agrícolas que são despejados em diversas regiões que se dizem próprias para o turismo e para a prática de esportes náuticos, para não falar da situação caótica da rede viária local. (SOUZA, 2007) O senador Eliseu Resende, no artigo intitulado “A Epopéia de Furnas” em “homenagem evocativa ao cinqüentenário”, imagina que sem a energia elétrica e a Petrobrás, o Brasil estaria hoje nos mesmos níveis de muitos países da África. Durante esse tempo [desde 1957] construímos nossos portos e modernizamos outros; instalamos a indústria química de base; desenvolvemos a produção de veículos e de navios; e entramos, firmes, na aeronáutica. Para tudo isso contribuiu a energia de Furnas e a que ela transporta e distribui, pelo principal sistema de interligação das grandes geradoras nacionais (RESENDE, 2007, p. 9). Ambos pontos de vista refletem faces distintas de um mesmo fato histórico. A percepção do ganho pela geração de energia para o desenvolvimento industrial nacional versus os prejuízos study has some limitations. The study sample consisted of a selected cohort of CML patients, as the enrollment was carried out in a single center. It is part of an observational study that was initially designed to evaluate imatinib-induced cardiotoxicity. Therefore, patients with cardiac disease, who have shown to be at increased risk for drug-induced nephrotoxicity [36], were excluded. The data were collected from the medical records, and the number of measurements differed among patients. Furthermore, only CML patients were enrolled. The effectiveness of imatinib has been demonstrated in several other diseases [3, 38, 39, 40] and it is also important to evaluate nephrotoxicity in these patients, as it is not known whether the propensity to develop imatinibinduced nephrotoxicity is related to the underlying malignancy. conclusions In conclusion, physicians should be aware that imatinib treatment may result in acute kidney injury and that the long- term treatment may cause a significant decrease in the estimated GFR and chronic renal failure. Therefore, it is important to monitor renal function of CML patients under imatinib therapy by measuring the creatinine levels and estimating GFR. Attention must be paid to concomitant administration of other potentially nephrotoxic agents, to avoid additive nephrotoxicity in these patients. acknowledgements We gratefully acknowledge the contributions of our patients, their families, and the hematologists (Cla´udia de Souza, Simone Magalha˜es, and Gustavo Magalha˜es). We also thank Heloisa Vianna for the constructive comments and suggestions, and Ka´tia Lage and Vera Chaves for the expert secretarial assistance. funding Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientı´fico e Tecnolo´ gico (478923/2007-4) to ALR; Fundaxca˜o de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais (PPM 328-08) to ALR; Coordenadoria de Aperfeixcoamento do Ensino Superior, Brazil (BEX 1199-09-9), to MSM. disclosure The authors declare no conflict of interest. references 1. Pappas P, Karavasilis V, Briasoulis E et al. Pharmacokinetics of imatinib mesylate in end stage renal disease. A case study. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 56: 358–360. 2. 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