Exposição de pacientes com síndrome de dor miofascial (SDM) à capsaicina: desenvolvimento de forma farmacêutica de uso tópico com possível ação analgésica

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Valéria Romero Vieira da Motta Exposição de pacientes com síndrome de dor miofascial (SDM) à capsaicina: desenvolvimento de forma farmacêutica de uso tópico com possível ação analgésica Tese apresentada à Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Câmpus de Botucatu, para obtenção do título de Doutor em Anestesiologia. Orientador: Prof. Dr. Guilherme Antonio Moreira de Barros Botucatu – SP 2015 Dedicatórias Amparo Supremo, espiritualidade divina, essência de toda vida Deus Pai, Deusa Mãe, eterna gratidão por mais essa benção recebida Sua centelha de amor transborda em meu ser e no meu interior habita Faça-me instrumento de Tua paz por toda existência infinita. Aos amores da minha vida dedico este título. À minha amada mãe, Maria Aparecida, exemplo de mãe, de amor e dedicação à família! O seu apoio e amor incondicional foram essenciais para a realização deste sonho. Minha eterna admiração, orgulho, amor e gratidão. Ao meu marido, Emanoel, companheiro, amante, amigo, amor das minhas vidas. Meu cúmplice, incentivador, protetor e admirador. Muita gratidão por todo seu amor, por me recordar que sempre devo acreditar em mim, por toda paciência, carinho e doação, por ser o amado e dedicado papai do nosso amor incondicional. Ao amado Enzo, por ter me escolhido como sua mãe, pela benção de tê-lo como meu filho. A esse lindo anjo que me trouxe a dádiva de amar incondicionalmente. Filho receba todo o meu amor e gratidão por estar sempre comigo, pela compreensão nos momentos em que precisei me ausentar, por toda sua alegria e ensinamentos diários de viver o agora intensamente. Agradecimentos Especiais Ao Meu Pai Valério, que muitas vezes renunciou os seus sonhos para realizar os meus, por me amar. Às minhas irmãs Mara e Meire e minha sobrinha Mayara, pelo incentivo em todos os momentos da minha vida. Aos meus cunhados e irmãos Luís Carlos (Negro) “in memoriam” e Valdir, exemplos de vida e superação que vibram pelas minhas vitórias. Ao meu amigo irmão Marcelo, pela presença sublime em minha vida, por todo apoio, incentivo, amizade e carinho. À Profa. Dra. Efigênia Santana, pela amizade, incentivo e carinho a mim dedicado. Sua disponibilidade sempre foi e é incomparável. Em todos os momentos, pelos muitos ensinamentos científicos e de vida. Desde a minha graduação, especializações, mestrado, ela estava sempre a me apoiar e dizer que eu fosse em frente, sem nunca medir esforços para me ajudar. Agradeço muito por ter me apresentado o querido Prof. Manoel, por tudo! Amo vocês! Agradecimentos Especiais Ao querido Prof. Dr. Guilherme Antonio Moreira de Barros, pelos ensinamentos, apoio, sugestões e críticas que tanto contribuíram para minha formação e desenvolvimento desta tese. Agradeço por ter aceitado esse desafio, pela confiança, carinho e amizade. Agradecimentos Especiais Aos pacientes do presente estudo, pelo aprendizado e pela confiança depositada possibilitando elucidar novos caminhos na pesquisa. Excelso Criador de todas as coisas. Estenda Tua luminosa mão sobre os que se encontram doentes, sofrendo limitações, dores e incertezas. Que a fé e a confiança brotem fortes em seus corações. Alivia suas dores e dá-lhes calma e paz. Cura suas almas para que os corpos também se restabeleçam. Dá-lhes alívio, consolação e acenda a luz da esperança em seus corações, para que, amparados pela fé e a esperança, possam desenvolver o amor universal e a cura interior. Agradecimentos À FAPESP - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, pela concessão de Bolsa Doutorado, pela Bolsa Estágio de Pesquisa no Exterior (BEPE) e por todo subsídio concedido, sem o qual não teria sido possível a realização desse relevante estudo. À Profa. Titular Norma Sueli Pinheiro Módolo, pelos ensinamentos, pelo acolhimento e amizade. Agradeço muito a oportunidade de ter sido minha orientadora substituta, por todo o seu apoio constante e fortalecedor. Aos Docentes do Programa de Pós-Graduação em Anestesiologia, pelo empenho e conhecimento transmitido, em especial ao Prof. Dr. José Reinaldo Cerqueira Braz, exemplo de competência e comprometimento com o ensino e a pesquisa. Agradeço pela confiança, pelo apoio e por nunca ter medido esforços para conseguir verbas de auxílio aos materiais de consumo e equipamentos necessários para o cumprimento deste projeto. Até mesmo depois que me foi concedida a Bolsa FAPESP, não deixei de receber o seu apoio. Aos funcionários da Terapia Antálgica e Cuidados Paliativos, Ângela, Neuce, Valdirene, Maria José, Ione, aos residentes Jorge e Marco Antonio, por toda eficiência e presteza. Agradeço em especial a minha querida ex-aluna, amiga e mestranda desta PósGraduação, Michelle Catarina Pires, pela amizade e por toda imprescindível colaboração na execução prática do estudo clínico. Ao Prof. Catedrático Dr. Francisco Otero Espinar, diretor da Faculdade de Farmácia da Universidade de Santiago de Compostela/Espanha. Sou muito agradecida pela acolhida em seu renomado laboratório, pela paciência e por ter disponibilizado todos os equipamentos, materiais e o seu tempo para me ensinar e supervisionar durante todo o andamento das análises físicas e químicas. À querida Dra. Sole por todo apoio e paciência durante os ensaios das células de Franz. Vocês são sinônimos de profissionais de extrema competência e intelectualidade, que não deixam de lado a simplicidade e o carinho com seus alunos. Ao Prof. Dr. Manoel Menezes, sem o qual a execução das análises cromatográficas não teria acontecido. Sua presteza, dedicação, inclusive permanecendo após seu horário no laboratório de química da UNESP/Bauru, foi além das expectativas. A cada dúvida, a busca de uma resposta e muitos ensinamentos. Foi um colaborador inigualável. À Profa Dra. Lídia Raquel de Carvalho, pela especial ajuda inicial das análises estatísticas. Ao Prof. Dr. Manoel Henrique Salgado, meu brilhante orientador de monografia na Engenharia de Produção, que mesmo com todas as suas ocupações e orientações na FEB/UNESP/Bauru, disponibilizou prontamente o seu tempo, dando-me atenção e muito apoio com as análises estatísticas da tese. O seu apoio, mais uma vez, foi inestimável. Aos funcionários do Departamento de Anestesiologia e da Seção de Pós-Graduação, Joana, Tatiane, Márcia e Sônia, por serem sempre tão atenciosas e prestativas. Em especial aos estimados Neli e André pela forma cordial e amiga com que sempre me atenderam e ajudaram. São pessoas muito especiais e queridos amigos. Aos queridos amigos Álvaro, Débora Damasceno, Bruna Dallaqua e Jusciele Moreli pela amizade sempre presente, pelo carinho e companheirismo. À Rosângela do posto de atendimento da FAPESP desta Universidade, por ser sempre tão atenciosa e querida, por todos os esclarecimentos claros e concisos. Às minhas amadas filhas peludas Estrela e Pucca, pelo verdadeiro amor sempre presente, pelos doces olhares que transbordam em ternura e paz. Minhas companheiras sempre ao meu lado durante os dias, noites e nas madrugadas em que escrevia essa tese. Aos amados amigos Valter e Ícaro, pelo companheirismo, pelos almoços e momentos de risos e descontração em Botucatu, por todo apoio e carinho. Gratidão, a mais pura expressão de reconhecimento por todo esse sonho realizado! Lista de Figuras Figura 1 Infiltração de PG. 33 Figura 2 Pimenta vermelha. 36 Figura 3 Estrutura molecular da capsaicina. 39 Figura 4 A ativação de TRPV1 por capsaicina resulta em despolarização neuronal sensorial, e pode induzir sensibilização local para ativação pelo calor, acidose, e agonistas endógenos. 41 Figura 5 Músculo medial com eritema após tratamento com doses altas de capsaicina. 42 Figura 6 Pele (epiderme, derme e hipoderme). 43 Figura 7 Força de cisalhamento aplicada sobre um fluído. 53 Figura 8 Creme base com adição da capsaicina. 61 Figura 9 Soluções estéreis para a inativação do sistema conservante. 62 Figura 10 Texturômetro TA XT Plus, Texture Analyser. 69 Figura 11 Exemplo de curva obtida durante o ensaio de textura a partir do programa Texture Exponent 32. 70 Figura 12 Texturômetro TA XT Plus com pele de cabra e amostra. 71 Figura 13 Partes do sistema Franz com a amostra Fc2 à esquerda e a direita com a amostra. 73 Figura 14 Banho termostatizado a 37 °C (±0,5), após 24 horas de agitação para simular as condições fisiológicas, que incluem células de Franz após sua preparação. 73 Figura 15 AR 1000N-reômetro Rheolyst. 75 Figura 16 Diagnóstico da SDM. 77 Figura 17 Sangue em fase de processamento. 80 Figura 18 Amostras de plasmas após extração e centrifugação. 82 Figura 19 Valores de pH das formulações Fc1 e Fc2, de acordo com a temperatura (oC). 93 Figura 20 Gráfico da análise da dureza das formulações Fc1 e Fc2, (p ≤ 0,005, teste t de Student). 95 Figura 21 Gráfico da propriedade mecânica adesão entre as formulações Fc1 e Fc2, (p ≤ 0,005. Teste t de Student). 95 Figura 22 Gráfico da propriedade mecânica coesão entre as formulações Fc1 e Fc2 (p ≥ 0,05. Teste t de Student). 96 Figura 23 Gráfico dos resultados força máxima bioadesão Fc1 e Fc2 em mJ. 97 Figura 24 Gráfico da força e capacidade de deslocamento das formulações Fc1 e Fc2. 98 Figura 25 Gráfico da liberação gradual da capsaicina através das células de Franz . 99 Figura 26 Gráfico da análise de densidade das formulações Fc1 e Fc2. 100 Figura 27 Figura 28 º Gráfico dos módulos de frequência angular a 20 C das formulações Fc1 e Fc2. 101 º Gráfico dos módulos de frequência angular a 37 C das formulações Fc1 e Fc2. ° 102 Figura 29 Gráfico da viscosidade a 37 C das formulações Fc1 e Fc2. 102 Figura 30 Satisfação com o tratamento após 60 minutos. 104 Figura 31 Aplicação e pós-aplicação da formulação Fc2. 105 Figura 32 Queimação e hiperemia local após aplicação no grupo Fc2. 106 Figura 33 Melhor intensidade da dor antes e pós-aplicação nos pacientes dos grupos Fc1 e Fc2. 108 Figura 34 Pior intensidade da dor antes e pós-aplicação nos pacientes dos grupos Fc1 e Fc2. 110 Figura 35 Dor neste momento antes e pós-aplicação nos pacientes dos grupos Fc1 e Fc2. 111 Figura 36 Curva analítica do padrão de capsaicina (Sigma) nas concentrações de 1,25; 2,5; 5,0 e 10 µg/mL. 113 Figura 37 Curva analítica do padrão de capsaicina (Sigma) nas concentrações de 1,25; 2,5; 5,0 e 10 µg/mL. 114 Lista de Tabelas Tabela 1 Inativantes específicos para agentes antimicrobianos em fórmulas farmacêuticas. 63 Tabela 2 Critérios diagnósticos da SDM. 76 Tabela 3 Análise microbiológica de mesófilos nas formulações Fc1 e Fc2. 84 Tabela 4 Análise microbiológica de bactérias psicotrófilas nas formulações Fc1 e Fc2. 85 Tabela 5 Análise de bactérias Gram negativas nas formulações Fc1 e Fc2. 85 Tabela 6 Análise microbiológica de coliformes totais nas formulações Fc1 e Fc2. 85 Tabela 7 Análise de Pseudomonas aeruginosa nas formulações Fc1 e Fc2. 86 Tabela 8 Análise de Staphylococcus aureus nas formulações Fc1 e Fc2. 86 Tabela 9 Teste de eficácia de conservantes - Fc1. 87 Tabela 10 Teste de eficácia de conservantes/redução logaritma - Fc1. 87 Tabela 11 Teste de eficácia de conservantes - Fc2. 88 Tabela 12 Teste de eficácia de conservantes/redução logarítima - Fc2. 88 Tabela 13 Estabilidade a baixas temperaturas, inicial ao 15º dia - Fc1. 89 Tabela 14 Estabilidade a baixas temperaturas, 30º dia ao 105º dia - Fc1. 89 Tabela 15 Estabilidade a baixas temperaturas, inicial ao 15º dia - Fc2. 90 Tabela 16 Estabilidade a baixas temperaturas, 30º dia ao 105º dia - Fc2. 90 Tabela 17 Estabilidade a altas temperaturas, inicial ao 15º dia - Fc2. 91 Tabela 18 Estabilidade a altas temperaturas, 30º dia ao 105º dia - Fc2. 91 Tabela 19 Valores de pH da formulação Fc1 de acordo com a temperatura (oC). 92 o Tabela 20 Valores de pH da formulação Fc1 de acordo com a temperatura ( C). 93 Tabela 21 Propriedades mecânicas de dureza, adesão e coesão da formulação Fc1 94 Tabela 22 Propriedades mecânicas de dureza, adesão e coesão da formulação Fc2 94 Tabela 23 Densidade da formulação Fc1. 100 Tabela 24 Densidade da formulação Fc2. 100 Tabela 25 Perfil dos pacientes com SDM grupos Fc1 e Fc2, resultados expressos em número absoluto (n) e em porcentagem (%). 103 Tabela 26 Distribuição de frequências dos indivíduos com queimação local, expressos em número absoluto e porcentagem. 105 Tabela 27 Distribuição de frequências dos indivíduos com hiperemia local, expressos em número absoluto e porcentagem. 106 Tabela 28 Intensidade de dor dos pacientes dos grupos Fc1 e Fc2, uma semana antes da aplicação das respectivas formulações, resultados expressos em média. 107 Melhor (M) intensidade da dor pós-aplicação baseando-se nos grupos e períodos avaliados, resultados expressos em média e desvio-padrão. 108 Médias e desvios-padrão referentes à pior (P) intensidade da dor pós-aplicação baseando-se nos períodos avaliados e períodos avaliados. 109 Tabela 31 Médias e desvios-padrão referentes à dor neste momento pósaplicação baseando-se nos grupos e períodos avaliados. 114 Tabela 32 Resultados determinação plasmática de capsaicina nos pacientes dos grupos Fc1 e Fc2. 111 Tabela 33 Concentração da capsaicina nas formulações Fc1 e Fc2, os valores foram expressos em porcentagem e média. 115 Tabela 34 Valores Fc1 e Fc2 força (N) dos ensaios de bioadesão. 162 Tabela 35 Valores dos ensaios de viscosidade e módulos G‟ e G” de frequência angular. 163 Tabela 36 Exemplos dos valores dos módulos de viscosidade mensurados. 164 Tabela 29 Tabela 30 Lista de Quadro Quadro 1 Formulação creme de capsaicina. 60 Lista de Abreviaturas e Unidades de Medidas Ab: ABC: ABNT: ACTs: AINEs: ANOVA: ANVISA: A/O: A/O/A: AAP: ATTC: BHT: BPF: BPM: Ca: CASO: CGCRE: CLAE ou HPLC: CRL: Da: DMA: DMSO: DN: EC: EMB: ENV: ES: EVA: EVS: FAPESP: Fc1: Fc2: FD: FMB: g: GABA: HIV: IEC: INCI: Inmetro: Aspergillus brasiliensis Associação Brasileira de Cosmetologia Associação Brasileira de Normas Técnicas antidepressivos tricíclicos anti-inflamatórios não esteroidais análise de variância Agência Nacional de Vigilância Sanitária água em óleo água/óleo/água Antes da aplicação American Type Culture Collection butilhidroxitolueno boas práticas de fabricação boas práticas de manipulação Candida Albicans Caldo Caseína-Soja Coordenação Geral de Acreditação do Inmetro cromatografia líquida de alta eficiência número de acreditação laboratorial INMETRO Daltons Dimetilacetamida Dimetisulfóxido dor neuropática Escherichia coli eosina azul de metileno escala numérica verbal Espanha escala visual analógica resin-dentin bond components. Dent Mater 2005;21:232-41. 20. Chersoni S, Acquaviva GL, Prati C, Ferrari M, Gardini, S; Pashley DH, Tay FR. In vivo fluid movement though dentin adhesives in endodontically treated teeth. J Dent Res 2005;84:223-7. 21. Braga RR, César PF, Gonzaga CC. Mechanical properties of resin cements with different activation modes. J Oral Rehabil 2002;29:257– 66. 22. Melo RM, Bottno MA, Galvã RKH, Soboyejo WO. Bond strengths, degree of conversion of the cement and molecular structure of the adhesive–dentine joint in fibre post restorations. J Dent 2012;40:286-94. 23. Ho Y, Lai Y, Chou I, Yang S, Lee S. Effects of light attenuation by fibre posts on polymerization of a dual-cured resin cement and microleakage of post-restored teeth. J Dent 2011;39:309-15. 24. Anusavice KJ. Phillips RW. Science of dental materials. 11th, 2003. 25. Lui JL. Depth of composite polymerization within simulated root canals using lighttransmitting posts. Oper dent 1994;19:165-8. 27 4 ARTIGOS CIENTÍFICOS 4.2 ARTIGO 2 28 Title: Influence of light transmission through fiber posts on the microhardness and bond strength Authors: Morgan LFSA, Gomes GM, Poletto LTA, Ferreira FM, Pinotti MB, Albuquerque RC. Abstract Introduction: The aim of this study was to investigate the influence of light transmission through fiber posts in microhardness (KHN) and bond strength (BS) from a dual cured resin cement. Methods: Five fiberglass posts of different types and manufacturers represent a test group for the analysis of KHN (N=5) and BS and their displacement under compressive loads (N = 8). For the analysis of KHN a metallic matrix was developed to simulate the positioning of the cement after the cementation process intra radicular posts. The resistance to displacement, which will provide data of BS was measured using bovine incisors. After cementation, cross sections of the root portion of teeth in space led to post 1mm discs that have been tested for BS. The values were statistically analyzed by ANOVA, followed by Tukey's (P <0.05) between groups for KHN and BS. Results: The results showed no statistical differences for the different posts in KHN. For BS, the sum of thirds, a translucent post showed the highest values. Comparative analysis between the thirds of each post also showed statistically significant differences when comparisons of the same post-thirds showed no differences. Conclusion: For the cement used, the amount of light transmitted through the post did not influence the KNH nor the BS significantly, among the different posts and thirds evaluated. Key Words: light transmission, dental posts, microhardness, bond strength. 29 Introduction The use of pre-fabricated posts in the reconstruction of endodontically treated teeth, whose main objective is to retain the material reconstruction and minimize the occurrence and complexity of fractures, is well established in the literature (1). Clinically, the mechanical and chemical characteristics of fiber posts justify their usage (2). In relation to resin cements, three options regarding the method of polymerization are available: self-polymerizing, light-cured or dual polymerization (dual). Understanding the mechanism of polymerization of these systems (3) the choice of materials that do not depend on light seems to be more reliable for cementing intra radicular fiber posts. To investigate the capability of transmitting light by translucent post is the target of several recent authors (4-9). Most studies point to the decrease in light intensity (LI) by increasing the root depth. Quantitative assessments of LI, hardness, elastic modulus and degree of conversion can be found in these works. Undesirable effects of incomplete polymerization of the resin cements are of biological (10-12) due to toxicity, and mechanical (8,9,13-15), due to low bond strength values are described in the literature. The aim of this study is to investigate the effect of light transmission through fiber posts in Knoop microhardness number (KHN) and bond strength (BS) of a dual resin cement. The null hypothesis is that there is no statistically significant difference in KHN and BS for different depths evaluated for the dual resin cement following cementation of translucent posts. Material e Methods Five different fiber posts of two types and one resin cement were involved (Table 1). 30 Table 1 – Description of the posts and cement used. Post Manufacturer/Lote Type Quimical composition FGM Produtos Odontológicos Glass Fibers (80% ± 5), epoxy resin (20% ± 5), silica, silane and T1 Translucent (Brazil)/140410 polymerising promoters. Bisco, INC T2 Translucent (EUA)/0800007811 Glass Fibers (55%), Epoxy (45%). TetraethyleneglycolDimethacrylate (7.6%), Urethane Ivoclar-Vivadent Dimethacrylate (18.3%), Silicium Dioxide (0.9%), Ytterbium T3 Translucent (Liechtenstein)/M72483 Fluoride (11.4%), catalysers and stabilisers (<0.3%). Glass Fibers. C1 Ângelus (Brazil)/14818 Conventional Glass Fibers (87%), Epoxy resin (13%). C2 Ângelus (Brazil)/14874 Conventional Carbon Fibers (79%), Epoxy Resin (21%). Resin Cement Rely-X Unicem 3M ESPE (USA)/372990 Self-etch/ Dual Cure Powder: glass particles, initiators, sílica, substituted pyrimidine, calcium hidroxide, peroxide composite and pigment; liquid: metacrylate phosphoric acid Ester, dimethacrylate, acetate, stabilizer and initiator. White Post DC (FGM, Joinville, SC-Brazil), DT Light Post (Bisco, Inc, Schaumburg, ILUSA) and FRC Postec Plus (IvoclarVivadent, Liechtenstein) with similar compositions but with different amounts of chemical components, represent translucent (T) type, T1, T2 and T3 respectively. Exacto and Reforpost Carbon Fiber (Both Ângelus, Londrina, Pr-Brazil) with different compositions but opaque, represent conventional (C) type, C1 and C2 respectively. The posts were cut to standard height of 16 mm for both analysis, KHN and RA. KHN measurements The assessments targeted three different depths, namely: cervical third (CT), at a 4.1 to 6.8mm depth; middle third (MT), at an 8.8 to 11.5mm depth; and apical third (AT), at a 13.5 to 16mm depth. 31 A metallic apparatus matrix was designed and manufactured to support the posts, resin cement, and the tip of a curing light unit. Such a metallic apparatus consisted of four parts as showed in figure 1. Figure 1. Metallic matrix: (a) a frame, which contained the posts (e), (b) a support to standardize the position and volume of resin cement, (c) a support to standardize the length of each three third deep post regions and stabilize the set, (d) and an external cylinder, which holds the other part as well as incorporates the tip of curing light unit (f) at the top and also obstructs the influence of external sources of light. Patented CTIT/UFMG (BR 20 2012 015542 2). The frames were manufactured in the exact dimensions of each post by means of an electro erosion machining. Aimed at standardizing the quantitative radial light transmission, each third of the posts contained a 120-degree lateral side opening. The three thirds, were supposed to be assessed simultaneously. The measurement of all thirds, one at a time, was possible because the matrix allowed the removal of the resin cement blocks, separately, after polymerization, without destroying them. The matrix’s internal structure provided an adequate separation of each 32 third, which permitted their accurate evaluation. Each one was 1,6mm wide and 2,70 mm length. The major concern about this matrix was that the cement was inserted directly in projected spaces, in order to minimize the formation of bubbles. The posts were isolate from cement by a polyester strip. The time of light exposure was 40 seconds, and the LI remained above 420mW/cm2. The light curing unit used was Curing Light 2500(3M ESPE, USA). The set consisting of the curing light unit, the matrix, the post and the resin cement remained still throughout the assessments. After ten minutes, including 40s photopolymerization, the specimens were removed from the matrix and were immediately included in pre-molds (Buehler, USA) with crystal resin with black pigment and were poured into the device by using a Cast N’vac (Buehler, USA). After the cure of crystal resin, the specimens were removed from the pre-molds and stored dry, out of reach of light during 7 days. The surface to be analyzed was sequentially polished with # 320 to 1200-grit SiC papers and felt with diamond polish paste (Buehler, USA). A control group, using T1, was made of the same method but without a photopolymerization. KHN measurement was performed by a Micromet 5104(Buehler, Japan) using a static load of 50g for 10s. Sequentially, three indentations were performed for each third of each group. The values were obtained from the reading of the average of three indentations oriented long axis of the Kim, J.; Saito, K.; Sakamato, A.; Inoue, M.; Shirouzu, M.; Yokoyama, S. Crystal structure of the complex of the human Epidermal Growth Factor and receptor extracellular domains. Cell, v. 110, p. 775-787, 2002. Ortega, A.; Pino, J.A. Los constituyentes volátiles de las frutas tropicales. II. Frutas de las especies de Carica. Alimentaria. 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